达克替尼/多泽润获得EGFRT790M的抗性机制

　　在一项最近的ARCHER 1050试验中，在EGFR突变型肺癌患者的无进展生存率方面，达克替尼（多泽润）优于吉非替尼。然而，尽管有明显的初始反应，肺癌最终还是获得了对这些抑制剂的耐药性。这项研究旨在阐明体外获得性对达克替尼耐药的机制。ARCHER 1050试验证明了达克替尼（一种不可逆的第二代（2G）TKI）在无进展生存期（PFS）方面优于可逆的第一代（1G）吉非替尼。达克替尼组的中位PFS时间为14.7个月，吉非替尼组的中位PFS时间为9.2个月，危险比为0.59。

　　尽管有明显的初始反应，肺癌仍不可避免地获得了对这些TKI的耐药性。已知对吉非替尼，厄洛替尼或阿法替尼耐药的主要机制是继发性EGFRT790M突变，奥西替尼可以克服这一点。但是，除了旁路径迹和EGFR扩增方面的数据外，关于达克替尼耐药性获得机制的数据也很有限。为了克服耐药性并讨论TKI治疗的最佳顺序，必须阐明相关的耐药机制。

　　这项研究的目的是通过使用具有或不具有N-乙基-N-亚硝基脲（ENU）诱变的体外模型，阐明EGFR继发突变作为获得性对达克替尼耐药的机制。通过使用N-乙基-N-亚硝基脲（ENU）诱变暴露于固定浓度的达克替尼或通过长期暴露于浓度升高的不含ENU的达克替尼来建立抗达克替尼的克隆。通过Sanger测序分析EGFR继发突变。根据突变状态比较每个克隆的抗性时间。使用逆转录病毒载体将EGFRDel19，L858R和G719A突变引入Ba / F3细胞。

　　长期暴露于没有ENU的达克替尼可诱导表达Del19的Ba / F3细胞中的T790M。ENU诱变产生171个耐达克替尼的克隆。在这些克隆中，有90％获得了T790M。但是，C797S发生在11％的L858R突变克隆（35个中的四个）和24％的G719A突变克隆（38个中的12个）中，这是通过使用低剂量达克替尼建立的。在L858R克隆（p= 0.93）和G719A克隆（p= 0.86）中，T790M和C797S突变克隆之间的抗药时间没有显着差异。表达获得T790M的Del19的细胞对奥西替尼敏感，而具有L858R加C797S突变的细胞对吉非替尼或厄洛替尼敏感。

　　这些体外数据表明，达克替尼可以直接诱导T790M或C797S二级突变。我们的数据表明分析这些二次突变由于EGFR抑制剂的适当选择可在肺癌的一个子集克服了后天达克替尼性的重要性。更多达克替尼详情可咨询下方微信。