乐伐替尼Lenvatinib引起的不良事件与C0的相关性

　　本研究的目的是检验乐伐替尼引起的不良事件与日本甲状腺癌患者血浆谷浓度(C0)的相关性。患者接受乐伐替尼24mg作为初始剂量，并根据每个副作用的级别进行顺序减少剂量。同时进行不良事件评估、乐伐替尼C0检测和临床实验室检测分析，并进行回顾性分析。乐伐替尼C0在高血压、蛋白尿、手足综合征和腹泻的分级中没有显着差异。

　　然而，乐伐替尼C0四分位(Q)4(≥88ng/mL)的天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶和总胆红素水平显着高于Q1(<42ng/mL)和Q2-3(42-88ng/mL)。血小板计数在最低Q1组最高。UGT1A1*6/*6或*6/*28(代谢不良[PMs])患者乐伐替尼的中位剂量显着低于UGT1A1*1/*1患者(分别为10和14mg)，而UGT1A1PMs患者的中位胆红素水平显着高于UGT1A1PMs患者(分别为0.9和0.5mg/dL)。UGT1A1*1/*1和PMs患者乐伐替尼C0中位值差异无统计学意义(分别为58.0和50.0ng/mL)。

　　乐伐替尼的C0和毒性之间的阈值可能大于88ng/mL。因此，乐伐替尼的剂量可以控制在低于88ng/mL的C0水平。乐伐替尼的目标C0作为C0和最佳反应之间的阈值可能在42-88ng/mL范围内；然而，还需要进一步的研究。

　　乐伐替尼是一种口服多激酶抑制剂(KI)，用于血管内皮生长因子(VEGF)受体1-3，成纤维细胞生长因子受体1-4，血小板源性生长因子受体α，干细胞因子受体，并在转染期间重排，被批准用于甲状腺癌的治疗。高血压是靶向VEGF通路的药物已知的副作用，在乐伐替尼治疗放射性碘难治性分化型甲状腺癌的III期临床研究中发现，大约68%的患者发生乐伐替尼诱导的高血压。因此，不良事件，如高血压，蛋白尿和腹泻，需要减少剂量或中断剂量的患者接受乐伐替尼。在给予乐伐替尼每日初始剂量24mg后，患者出现减量或停药(分别占63.9-73.6%和79.4-86.8%)。

　　最近，在临床中引入了一种包括监测KIs血浆浓度的治疗策略。对于许多KIs，血药浓度与疗效或毒性之间的关系已被报道为。例如，在舒尼替尼治疗中，舒尼替尼及其活性代谢物n-去乙基舒尼替尼的总血谷浓度(C0)之和应大于50ng/mL以获得足够的疗效，小于100ng/mL以避免血小板减少[7]等严重不良事件的发生。然而，乐伐替尼的C0值与临床疗效或毒性之间并没有建立阈值。

　　体外实验表明，乐伐替尼在10.6μM的半最大抑制浓度下可抑制人尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸转移酶(UGT)1A1对17β-雌二醇3-葡萄糖醛酸苷的活性。在人体内，UGT1A1对胆红素的葡萄糖醛酸化作用导致胆红素单苷和双苷，并排泄到胆汁中。Gilbert综合征中胆红素葡萄糖酸化活性降低的遗传基础在1995年被揭示。

　　与正常的[TA]6TAA相比，所有患者在UGT1A1基因近端启动子的TATAA盒中出现了额外的TA纯合子([TA]7TAA[命名为UGT1A1*28])。在UGT1A1*28/*28[11]患者中，TA插入的存在使该基因的转录降低到正常值的20%，导致肝脏胆红素葡萄糖醛酸化活性降低80%。因此，UGT1A1*28/*28基因型与异常高的胆红素水平相关。

　　此外，UGT1A1*6(211G>A)亚型也被报道导致UGT1A1酶活性[13]的降低。乐伐替尼可能通过UGT1A1抑制胆红素的葡萄糖醛酸化，从而提高胆红素水平。特别是，这种抑制作用可能在UGT1A1*6/*6、*6/*28和*28/*28代谢不良(PMs)的个体中更为显着。然而，尚不清楚UGT1A1经前综合征患者是否存在乐伐替尼诱导的高胆红素血症风险升高。

　　因此，在本研究中，我们旨在回顾性研究乐伐替尼（Lenvatinib）引起的不良事件与日本甲状腺癌患者血浆谷浓度(C0)之间的关系。详情请扫码咨询：