对乳腺癌中普遍存在的基因突变的更好的理解导致了针对这些突变的新治疗策略的发展。具有种系BRCA1和BRCA2突变的乳腺癌是使用他拉唑帕尼（Talazoparib）抑制DNA修复的有前途的候选药物。他拉唑帕尼是一种有效的PARP1/2抑制剂，可用于治疗有害种系BRCA1或BRCA2的患者突变和局部晚期或转移性乳腺癌。目前，他唑帕尼口服给药，这不仅限制了其生物利用度，而且在大多数患者中导致了与治疗相关的毒性。可持续的局部药物输送系统消除了日常口服给药的需要，具有改善患者预后并降低全身毒性的潜力。在这里，我们显示了基于植入物的他拉唑帕尼递送可以解决与口服他拉唑帕尼相关的局限性。
当前的近距离放射治疗程序利用通过18G针头在肿瘤内递送的惰性间隔物。我们的植入物尺寸与近距离放射治疗间隔物相似，可以使用现有的用于新乳腺癌治疗的临床方案，方便地作为门诊程序进行管理。在这项概念验证研究中，我们设计了一种可降解的PLGA基质，其中含有嵌入的他拉唑帕尼，以便将这种药物缓慢连续地释放到肿瘤中。塔拉唑帕尼的局部递送有望不仅减少实现治疗益处所需的药物量，而且还将在单次给药后数周内向肿瘤细胞连续提供塔拉唑帕尼。因此，他拉唑帕尼植入物有可能绕过与口服给药，代谢稳定性，和药代动力学。将来，我们设想，这种植入物不仅可以用于提供一种药物，而且可以提供多种疗法，以产生协同治疗效果并降低毒性。
PLGA是FDA批准的可生物降解的聚合物，具有低的玻璃化转变温度，为植入物的制造提供了出色的基质。塔拉唑帕尼的疏水性确保了药物在PLGA基质中的均匀分布，这已通过扫描电子显微镜和释放动力学研究得到证实。植入物的载药量可以通过HPLC进行定量，总的可用药物浓度可以通过改变植入物的长度或在肿瘤中施用多个植入物来调整。选择塔拉唑帕尼用于体内研究，因为它被证明是在源自体内小鼠模型的细胞系中测试的最有效的PARP抑制剂。
在体外释放动力学显示，该药物在28天之内持续缓慢释放，与临床试验中每天服用他拉唑帕尼的21天时间段相当。虽然我们预计这些释放动力学会由于PLGA聚合物的酶促降解而在体内发生改变，但我们确实观察到长达28天的治疗效果，这表明他拉帕尼在体内的释放是缓慢而持续的。通常，PLGA通过聚合物主链的酯键的水解而降解，从而导致形成酸性低聚物，我们预期他拉唑帕尼植入物的降解机理类似。由于药物在缓冲液中的释放显示出基于扩散的释放，因此极不可能在药物分子和PLGA基质之间发生任何相互作用。药物的持续释放可归因于PLGA基质的扩散限制和缓慢降解。
他拉唑帕尼的持续释放和对肿瘤细胞的同时抑制反应的竞争动力学也将改变他拉唑帕尼从植入物中的释放曲线。但是，缓冲液中的释放曲线表明动力学是零级的，这表明基于扩散的他拉唑帕尼的释放。从而，我们预测在肿瘤基质内部，他拉唑帕尼的释放将是植入物的扩散以及酶促降解和表面侵蚀的结合。与用空植入物治疗的对照肿瘤相比，植入后至少两周出现了双链DNA损伤增加和肿瘤细胞增殖减少的证据。
在任何对照小鼠中均未观察到总毒性，表明该制备方法完全免除了植入物中任何痕量的有毒溶剂。在制造过程中，我们将植入物干燥至高于聚合物的玻璃化转变温度，以引发温度依赖性的相变。加热还可以使高蒸气压和挥发性溶剂（例如氯仿）在该干燥时间内完全蒸发，这在植入物治疗的肿瘤中缺乏毒性和生物标志物变化的情况下很明显。在治疗后数周，我们的他拉唑帕尼植入物组中观察到的肿瘤生长抑制进一步证明了缓慢释放他拉唑帕尼植入物的长期益处，并且避免了将游离药物注射入肿瘤时药物滞留率低的问题。现在他拉唑替尼价格多少钱？更多详情可咨询下方微信。
请简单描述您的疾病情况，我们会有专业的医学博士免费为您解答问题（24小时内进行电话回访）