艾曲波帕eltrombopag已经显示出了除再生障碍性贫血外的一些功效

　　我们将一种血小板生成素受体激动剂艾曲波帕加入到标准的免疫抑制疗法中，用于以前未治疗的严重再生障碍性贫血患者。在这项前瞻性的1-2期研究中，主要终点是6个月时完全的血液学反应，定义为正常或接近正常的血计数。与没有强反应的患者相比，具有强反应的患者并发症更少，特别是在复发和髓系癌克隆进化方面。　　

　　抗胸腺细胞球蛋白和环孢素治疗的通常结果是部分应答，只有10 - 20%的患者有完全应答。然而，在目前的研究中，超过三分之一的患者在6个月后完全缓解。总体缓解率是我们研究的次要终点，包括完全或部分缓解的患者，他们中的大多数达到了输血独立性，中性粒细胞计数足以避免感染。

　　标准免疫抑制治疗的缓解率也高于预期:在当前研究中，缓解率为87%，而在我们的历史队列中为66%。总缓解率(94%)和完全缓解率(58%)明显高于第3组，其中患者接触艾曲波帕时间最长。绝大多数的部分和完全的反应是在3个月时出现的，这是次要终点时间。输血独立的平均时间约为1个月，并且在治疗开始后几周内中性粒细胞水平出现有临床意义的增加，即使是在非常严重的中性粒细胞减少症患者中。　　

　　在本研究中，患者的血小板和中性粒细胞水平的总体升高高于我们的历史队列。因此，在现有的标准免疫抑制方案中加入eltrobopag似乎显著提高了严重再生障碍性贫血患者血液系统恢复的频率、速度和稳健性。中位随访2年，生存率大于95%。　　

　　两次严重的皮肤疹导致艾曲波帕在方案早期过早停用。肝试验异常虽然常见，但并不限制艾曲波帕的给药，而且通常是暂时的。健康相关生活质量调查显示，治疗后身体健康和整体健康相关生活质量改善与血液反应相关。

　　克隆进化，骨髓发育不良综合征和再生障碍性贫血急性髓系白血病的发展，是我们研究艾曲波帕在重度预处理和难治性再生障碍性贫血患者中的一个关注。17在目前的研究中，我们观察到7例患者在开始治疗后2年的染色体变化在单独免疫抑制可预期的范围内。两例患者的染色体畸变要么是不清楚的(第7例患者21个细胞中有2个是三体6和15，在初始测试中端粒很短)，要么是短暂的(第14例患者13号染色体的q臂缺失)。　　

　　然而，在5例患者中，在随访的骨髓评估中发现了7号染色体的丢失，无论是单独的还是与复杂的细胞遗传学异常结合的;3例患者伴有发育不良或全髓样恶性转化的形态学证据。5个患者中有3个丢失了7号染色体，但在骨髓增生异常综合征和急性骨髓性白血病的候选基因中检测不到体细胞突变;在另外两名患者中，存在ASXL1或DNMT3A突变的小克隆，但意义不确定——这些发现与我们之前关于再生障碍性贫血后7号染色体丢失的报道一致。　　

　　2例克隆进化患者的RTEL1基因发生了种系突变，RTEL1基因编码一种解旋酶，参与端粒维持　　

　　艾曲波帕在骨髓衰竭背景下的作用机制尚不清楚。艾曲波帕可能直接刺激再生障碍性贫血患者少量残留的干祖细胞增殖。基线端粒长度和患者年龄具有预测性;两者都反映了干细胞池的情况。动物和人类中血小板生成素- mpl受体轴的中断在一般骨髓衰竭中达到顶点。然而，再生障碍性贫血患者的血小板生成素水平与循环血液中其他造血生长因子(促红细胞生成素和粒细胞集落刺激因子)的浓度相似，显著升高。　　

　　作为一个小分子，艾曲波帕可能避免血浆蛋白结合和动力学，这些因素可能导致极高的局部浓度在干细胞生态位。艾曲波帕也可以绕过由促炎细胞因子(如干扰素- γ)诱导的生长因子受体信号转导的抑制30，这与免疫介导的骨髓衰竭的病理生理学有关。　　

　　一项大型、随机、安慰剂对照试验正在欧洲进行，以证实我们的结果。当前试验和RACE试验的更长的随访数据将允许更精确地确定复发和髓系癌的晚期风险。采用免疫抑制疗法进行克隆进化的中位时间为4 ~ 6年，比本研究中位随访时间2年要长。考虑到可重复性和无意外的晚期并发症，艾曲波帕联合免疫抑制可能有助于患者优化异基因干细胞移植的时机或避免它。　　

　　特别值得关注的是，艾曲波帕联合使用毒性较低的免疫抑制方案(不含抗胸腺细胞球蛋白)，特别是在老年患者、同时患有疾病的患者，以及发展中国家，在这些国家再生障碍性贫血非常普遍，传统治疗非常昂贵。艾曲波帕（eltrombopag）已经显示出了除再生障碍性贫血外的一些功效，包括骨髓增生异常综合征、31次内龄细胞减少症或中度再生障碍性贫血(数据未显示)。详情请扫码咨询：