卡博替尼Cabozantinib在使用VEGFR抑制剂治疗后有效

　　卡博替尼Cabozantinib抑制被认为对HCC进展和对包括VEGFR、MET和AXL在内的一线索拉非尼治疗耐药具有重要意义的靶点。在这项RDT中，卡博替尼Cabozantinib在索拉非尼预处理和索拉非尼初治的晚期HCC患者中显示出初步的临床活性迹象。　　

　　在HCC患者中，根据RECIST1.0，卡博替尼Cabozantinib在第12周的ORR为5%，在第12周的DCR为66%。在导入阶段，卡博替尼Cabozantinib治疗导致78%的可评估HCC患者的目标病变从基线减少。卡博替尼Cabozantinib在晚期HCC中的活性得到35%的患者AFP降低>50%的进一步支持，因为AFP反应与HCC的肿瘤反应和跨阶段和治疗方式的存活相关。　　

　　在随机人群中，卡博替尼Cabozantinib组和安慰剂组的中位PFS没有显着差异，尽管趋势有利于卡博替尼Cabozantinib组的PFS改善。在整个接受卡博替尼Cabozantinib治疗的人群中，中位PFS为5.2个月，多个亚组的结果相似，包括亚洲与非亚洲以及索拉非尼预处理与索拉非尼初治人群。所有接受卡博替尼Cabozantinib治疗的患者的中位OS为11.5个月（95%CI，7.3-15.6个月）。　　

　　该队列中最常见的AE（例如腹泻、体重减轻、手足综合征）的严重程度主要为轻度至中度，与在其他队列中观察到的情况以及索拉非尼在HCC患者中观察到的情况一致。　　

　　平均稳态给药前血浆卡博替尼Cabozantinib浓度和变异性与其他队列和其他卡博替尼Cabozantinib研究一致，表明卡博替尼Cabozantinib血浆PK在HCC患者中没有显着改变。在肝功能受损受试者的另一项研究中，轻度和中度肝功能受损受试者血浆卡博替尼CabozantinibAUC0-inf的几何最小二乘平均比分别高出～81%和～63%。　　

　　RDT设计允许评估临床活动，同时最大限度地减少对安慰剂的暴露，创建一项没有预先随机化的对照试验，并降低随机人群的异质性，从而增加更少患者的统计能力。本研究的目的是确定卡博替尼Cabozantinib表现出疾病稳定活性的适应症，然而，在几种肿瘤类型中发现的高肿瘤消退率导致研究的随机阶段提前停止。因此，没有达到目标患者入组，也没有实现RDT试验设计的全部效用。　　

　　基于这些临床活动的初步迹象，已经启动了一项3期、随机、双盲、对照试验，比较卡博替尼Cabozantinib与安慰剂在既往接受过索拉非尼治疗的HCC患者中。卡博替尼Cabozantinib针对这一患者群体的临床开发也得到了HCC模型的临床前研究的支持，这些研究证明了VEGFR、MET和AXL在肿瘤进展中的重要性和MET在获得性抗血管生成治疗（包括索拉非尼）中的重要性。此外，在晚期RCC患者中，卡博替尼Cabozantinib在使用VEGFR抑制剂治疗后有效，与依维莫司相比显着改善了PFS、ORR和OS。　　

　　在RDT研究中，患者每天接受100mg的卡博替尼Cabozantinib起始剂量，在HCC队列中59%的患者使用减量来管理不良事件。HCC队列患者的中位平均日剂量为～66mg/天，首次剂量减少的中位时间为39.5天。即使减少剂量，患者仍保持疾病控制，如第12周的高DCR所示。这些数据支持选择每天60毫克作为正在进行的3期试验CELESTIAL的起始剂量。　　

　　总之，卡博替尼Cabozantinib在索拉非尼预处理或索拉非尼初治HCC患者中显示出初步活性迹象。这些结果包括观察客观反应、高疾病控制率和独立于先前抗VEGFR靶向治疗或种族的AFP反应。尽管该RDT中HCC队列的小样本量限制了对当前研究结果的解释，但需要进一步的研究来证实这些结果并进一步评估HCC患者中的卡博替尼Cabozantinib。详情请扫码咨询：