赛可瑞/克唑替尼与2种主要心脏效应有关

　　c-ros癌基因1受体酪氨酸激酶（ROS1）重排代表一种非小细胞肺癌的新的罕见基因亚型。近年来，克唑替尼（赛可瑞）在ROS1重组肺癌中的使用显示出显着的临床疗效。克唑替尼通常具有良好的耐受性，常见的不良事件包括视觉障碍，胃肠道疾病，心脏和内分泌异常。从心脏角度来看，克唑替尼与2种主要心脏效应有关，即QT间隔延长和心动过缓。

　　我们报道了一例67岁的男性，患有ROS1重排的晚期肺腺癌。克唑替尼开始作为一线治疗与全脑放射治疗相结合。有趣的是，在克唑替尼治疗后，患者经历了短暂的QTc间隔延长，其持续的心房颤动变为窦性心动过缓。克唑替尼治疗仅22天后，患者的肿瘤达到了部分缓解。到目前为止，该患者服用克唑替尼治疗时间超过19个月，没有任何疾病进展的迹象。

　　本研究证明了克唑替尼对ROS1重排患者的巨大益处。此外，我们应注意克唑替尼对心脏的影响，我们的病例提供证据表明克唑替尼对心房颤动患者可能是安全的。

　　最初在胶质母细胞瘤中描述了涉及ROS1的染色体重排。在最近的研究中，ROS1-重排被鉴定为NSCLC细胞系中的潜在驱动途径。以前的研究已经表明，ROS1-重排是独家在NSCLC其他驱动突变。然而，最近的报告表明，发生在与其他致癌司机改变，包括EGFR，克里斯汀大鼠结合ROS1重排肉瘤病毒癌基因（KRAS）。迄今尚无ROS1-和ALK重排的共存报道。Shaw等人进行了一项I期试验，以研究克唑替尼对ROS1阳性NSCLC患者的治疗。在评估的50例患者中，克唑替尼的客观缓解率达72％，对克唑替尼的疗效持久，估计的中位缓解时间为17.6个月。首次反应的中位时间为7.9周。此外，Mazie'res等人进行的回顾性研究调查了欧洲ROS1队列中32名接受克唑替尼治疗的患者。报告的总体回应率为80％。中位无进展生存期（PFS）为9.1个月，一年的PFS率为44％。在我们的案例中，由于不良的表现状态使患者无法进行传统的化疗，因此他接受了克唑替尼作为一线治疗。克唑替尼开始治疗后仅22天，患者的肿瘤获得了部分缓解，并伴有症状的明显改善。到目前为止，该患者服用克唑替尼的时间超过了19个月，这比以前研究中大多数携带ROS1重排的NSCLC的患者要长。

　　克唑替尼在患者中具有良好的耐受性，ROS1阳性NSCLC患者的安全性与那些具有ALK重排的患者相似。在临床试验中，与克唑替尼相关的常见心脏疾病包括心动过缓和QTc间隔延长。窦唑性心动过缓是典型的1-2级不良反应，据报道约有5％的患者接受了克唑替尼治疗。Ou等报道，克唑替尼治疗期间HR降低是常见事件，69％的患者至少发生了1次窦性心动过缓。达到最低HR记录的平均时间为8.6周。年龄较大，治疗前HR较低且克唑替尼治疗时间较长的患者更有可能发生窦性心动过缓。克唑替尼治疗下心动过缓的发病机制尚不清楚，可能与某些离子通道的阻塞有关。Doherty等表明克唑替尼同时抑制钠（Nav1.5）和L型钙（Cav1.2）通道。Ou等人观察到克唑替尼降低了心率，而血压却没有任何下降，这表明克唑替尼的心动过缓作用可能是变时性的（影响窦房淋巴结）或发变心的（影响房室淋巴结）。而不是正性肌力。据报道，在克唑替尼治疗期间，有1％至4％的患者经历了QT间隔延长。当至少2个ECG的QT间隔> 500 ms时，克唑替尼将被保留直至恢复至1级或基线值。当QT间隔> 500 ms或与基线ECG相比延长> 60 ms时，患者应永久停用克唑替尼。此外，QT间期的延长将增加发生尖端扭转型室速或其他严重心律不齐的风险，这可能会导致几秒钟或几分钟的急性短时症状，包括不适，昏厥甚至昏厥。

　　在治疗过程中，医生还应考虑潜在的药物相互作用。当同时用克唑替尼治疗患者时，建议避免使用其他心动过缓药物（例如，β受体阻滞剂，非二氢吡啶钙通道阻滞剂，可乐定，地高辛）。克唑替尼是细胞色素P450家族3亚家族A（CYP3A）的中度强抑制剂，本身也被CYP3A代谢。因此，应谨慎考虑同时使用CYP3A抑制剂和诱导剂。非洛地平是CYP3A4的底物，但没有证据表明CYP3A的底物可能对克唑替尼的使用有明显影响。

　　在我们的报告中，由于持续的心房颤动，患者的HR相对较快。在口服克唑替尼（赛可瑞）的第一天，HR降低，并且该患者经历了短暂性晕厥，伴有QTc间隔，与基线相比延长了37 ms。因为ECG是在患者清醒时进行的，所以很难确定是否发生了尖端扭转性室速或严重心律不齐或引起晕厥的其他未知原因。仅在2剂克唑替尼（250 mg）后，患者的心房纤颤才变为窦性心动过缓，随后的心电图仍保持窦性心律。尽管持续的窦性心律可能与克唑替尼在窦房淋巴结或房室淋巴结中的影响有关，但其机制仍不清楚。微信扫描下方二维码了解更多：