MTC是一种内分泌肿瘤，从甲状腺的滤泡旁C细胞散发或以遗传形式出现。MTC比较少见，进展缓慢，通常可以通过手术有效治疗。然而，手术无法进行的进行性转移性MTC可能是致命的，需要先进的治疗方法。MTC的肿瘤发生主要是由受体酪氨酸激酶（RTK）的致癌突变引起的，在转染过程中进行了重排（RET），尽管也可能涉及其他改变。
因此，目前的分子疗法主要取决于能抑制RET和其他几种RTK的vandetanib（商品名Caprelsa，阿斯利康）和卡博替尼Cabozantinib（Exelixis）。然而，并非所有患者对这些抑制剂都有反应，而有些患者在最初反应后表现出疾病进展。目前，我们对MTC细胞对vandetanib和卡博替尼的耐药性在分子/生化水平上的了解非常有限，同时还需要其他治疗策略。
越来越多的证据支持线粒体代谢对于癌细胞增殖和存活的重要性。例如，许多肿瘤细胞对Krebs/TCA周期和线粒体氧化磷酸化进行了重新编程，以产生更多的结构单元和不受控制的增殖所需的能量。
此外，肿瘤细胞可以通过调整其线粒体代谢和细胞死亡/存活机制来适应癌症药物。然而，代谢重编程也可以增加有毒副产物的产生，例如活性氧，威胁肿瘤细胞的存活。
此漏洞可能为肿瘤抑制提供目标。确实，我们之前已经证明，使用靶向线粒体的超氧化物歧化酶模拟物Mito-CP（三苯基-on-羧基-脯氨酰）或靶向关键的线粒体伴侣，例如HSPA9（GRP75/mortalin），可以干扰线粒体的生物能和氧化还原平衡有效抑制培养和小鼠异种移植物中的人MTC细胞。
这些观察结果强烈表明线粒体对MTC细胞存活和增殖的重要性，从而使我们进一步评估线粒体作为MTC治疗靶标的潜力。
在这项研究中，我们通过长时间暴露于vandetanib和卡博替尼体外，获得了人MTC细胞系TT和MZ-CRC-1的耐药亚群。有趣的是，这些亚群对这些抑制剂表现出交叉耐药性。
值得注意的是，凡德他尼和卡博替显著增加线粒体膜电位（Δψ米在首次用药和耐药MTC细胞，但只首次用药的细胞）表现出基本上改变的耗氧量和细胞外酸化速率，这表明，这些抑制剂可引起生物能量学耐药性MTC细胞具有更大的耐受性。因为Δψ米驱动三苯基鏻（TPP）缀合物的线粒体积累，我们假设Vandetanib和卡博替尼Cabozantinib可以增加细胞对Mito-CP的摄取/保留，因此，这些药物的组合可以有效抑制未经药物治疗和耐药的MTC细胞。我们使用体外培养物和小鼠异种移植物测试了这种可能性。详情请扫码咨询：
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