卡博替尼(Cabozantinib)在肝细胞癌中的作用

　　作为具有9个肿瘤类型队列的2期随机停药试验的一部分，在肝细胞癌（HCC）患者中评估了卡博替尼Cabozantinib（一种口服生物利用的酪氨酸激酶的抑制剂，包括MET，AXL和VEGF受体）。

　　患者和方法

　　符合条件的患者均患有Child-Pugh A肝功能，并且在接受研究前≥4周内完成了≤1的先前全身抗癌方案。卡博替尼的起始剂量为每天100 mg。在最初的12周卡博替尼治疗期后，将根据《 1.0版实体肿瘤反应评估标准》（RECIST）1.0版将疾病稳定（SD）的患者随机分配至卡博替尼或安慰剂。导入阶段的主要终点是第12周的客观缓解率（ORR），随机阶段的主要终点是无进展生存期（PFS）。

　　结果：

　　在入组的41例HCC患者中，第12周的ORR为5％，其中2例患者确认了部分缓解（PR）。第12周的疾病控制率（PR或SD）为66％（亚洲亚组：73％）。在基线后≥1的患者中，有78％的肿瘤消退，与先前的索拉非尼治疗无明显关系。26名（35％）基线AFP升高且基线测量值≥1的患者中，有9名（35％）患者发生甲胎蛋白（AFP）反应（较基线降低50％以上）。在第12周时将22例SD患者随机分组。卡博替尼组随机分组后中位PFS为2.5个月，安慰剂组为1.4个月，尽管差异无统计学意义。所有患者从第1天起的中位PFS和总生存期分别为5.2和11.5个月。常见的3/4级不良事件，无论归因如何，分别为腹泻（20％），手足综合征（15％）和血小板减少症（15％）。59％的患者减少了剂量。

　　结论：

　　卡博替尼Cabozantinib在HCC患者中具有临床活性，包括客观的肿瘤反应，疾病稳定和AFP降低。不良事件通过减少剂量来控制。

　　卡博替尼Cabozantinib在肝细胞癌患者中具有临床活性，中位PFS和OS分别为5.2和11.5个月。肿瘤消退率78％，客观缓解率5％。反应与先前针对VEGFR的治疗或种族无关。卡博替尼的安全性与在其他肿瘤类型中观察到的安全性一致。

　　目前，获批用于HCC的全身疗法是索拉非尼，索拉非尼是VEGFR，RAF和其他蛋白激酶的抑制剂，可为无法切除的疾病患者提供适度的生存获益。其他的分子靶向药物（包括几种抗血管生成药物）在3期临床试验中均无法延长生存期，因为与索拉非尼（舒尼替尼，布瑞瓦尼，利尼法尼单抗，厄洛替尼加索拉非尼）相比，一线治疗或索拉非尼失败后的二线治疗均失败。在这种情况下，瑞格非尼与安慰剂相比显示出生存获益，中位OS为10.6比7.8个月。在一项1/2期临床试验中，免疫检查点抑制剂nivolumab的疾病控制率为67％，其中包括两个完全缓解（5％）和6个月的总生存率为72％。

　　口服生物利用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）卡博替尼（Cabozantinib）靶向多种受体酪氨酸激酶，包括VEGFRs，MET，AXL，RET，KIT和FLT3。在异种移植模型中，卡博替尼治疗可抑制MET和VEGFR2信号传导，迅速诱导内皮细胞和肿瘤细胞凋亡，并导致肿瘤消退。此外，卡博替尼治疗可在小鼠异种移植模型中抑制HCC肿瘤生长和转移，并在MET驱动的HCC转基因小鼠模型中延长生存期。

　　总之，卡博替尼在索拉非尼预处理或未经索拉非尼的肝癌患者中显示出活动的初步迹象。这些结果包括观察到客观反应，较高的疾病控制率以及与先前的抗VEGFR靶向治疗或种族无关的AFP反应。尽管在该RDT中HCC队列的样本量很小，限制了对当前发现的解释，但仍需要进行进一步的研究以确认这些结果并进一步评估HCC患者中的卡博替尼。微信扫描下方二维码了解更多：