克唑替尼(Crizotinib)的代谢概况

　　克唑替尼（Crizotinib）单次和多次给药后的药代动力学和代谢特征已得到广泛表征。一次口服后，克唑替尼吸收的时间为中值，达到4–6 h的峰值浓度和约42 h的半衰期（t1/2）。每天两次250 mg的剂量，在重复给药的15天内达到稳态浓度，t1/2约为43-51 h 。克唑替尼与高脂膳食的共同给药可导致克唑替尼的暴露在非临床上显着减少，而其他药代动力学参数没有变化。肾外排泄是该化合物消除药物的主要途径，粪便排泄率很高。

　　克唑替尼主要通过两种主要途径在肝脏中被细胞色素P450（CYP）3A4 / 5和醛氧化酶代谢：哌啶环氧化为克唑替尼内酰胺，以及O-脱烷基。值得注意的是，显示出克唑替尼，其似乎是CYP3A，克唑替尼的介导的抑制的结果的非线性药动学。克唑替尼内酰胺代谢产物PF-06260182是血浆中主要的循环药物相关代谢产物，尽管其效价比克唑替尼弱约三到八倍，但仍显示出抗ALK活性。

　　El-Khoueiry等人的一项研究表明，肝功能不全患者的克唑替尼的代谢清除率低于肝功能正常的患者。但是，临床试验排除了丙氨酸转氨酶（ALT）或天冬氨酸转氨酶（AST）> 2.5×ULN（正常上限）或肝转移的情况下> 5×ULN以及总胆红素> 1.5×ULN。因此，需要更多的数据来确定中度肝功能不全患者的剂量调整。有趣的是，最近的一项研究报道，与具有正常肾功能的肾功能不全患者（肌酐清除率<30 mL / min）相比，克唑替尼及其活性代谢产物PF-06260182的暴露量更大。这是由于这些患者中CYP3A酶活性的降低引起的肾功能损害介导的肝代谢清除率的降低。相反，轻度/中度肾功能不全对克唑替尼的暴露无临床相关影响。

　　克唑替尼血与血浆的浓度比约为1。体外研究表明，克唑替尼是P-糖蛋白（P-gp或ABCB1）的良好转运底物，也是ATP结合盒转运蛋白P-gp和乳腺癌耐药性的潜在抑制剂蛋白（BCRP），这可能会影响化合物的组织分布。此外，克唑替尼已被鉴定为人肝摄取转运蛋白有机阴离子转运多肽（OATP）B1和B3的底物，但在临床相关浓度下并未抑制其体外活性。

　　年龄，体重，种族和性别均不影响克唑替尼的暴露，这是根据对1214名ALK阳性晚期NSCLC和其他实体瘤患者进行的克唑替尼的三项试验汇总数据进行的群体药代动力学分析得出的。

　　克唑替尼及其代谢物是否会从人乳中排泄尚不明确。因此在治疗过程中应避免哺乳。微信扫描下方二维码了解更多：