酪氨酸激酶抑制剂克唑替尼Crizotinib的活性氧敏感前药

　　克唑替尼（Crizotinib）（Xalkori®）最初被开发作为由辉瑞公司的c-Met抑制剂®在2007年。然而，也发现克唑替尼（Crizotinib）是棘皮动物微管相关蛋白（如4-成神经细胞淋巴瘤激酶（EML4-ALK））融合蛋白和ROS原癌基因1酪氨酸蛋白激酶（ROS1）的有效抑制剂。　　

　　美国食品药品监督管理局（FDA）于2011年批准了ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗，并于2016年批准了ROS1阳性的NSCLC的治疗。最常见的3/4级副作用包括丙氨酸转氨酶升高（肝毒性）和嗜中性白血球减少症导致剂量减少或什至停止治疗。克唑替尼（Crizotinib）的结构包含2个氨基吡啶官能团，该官能团与所有三种靶激酶（即ALK，c-MET和ROS1）的ATP结合口袋中的氨基酸形成至关重要的键，并且，因此，可以认为是前药衍生化的理想部分。　　

　　在文献中，已经描述了不同的策略来激活前药，特别是在肿瘤组织中。最突出的策略是基于酶促（例如卡培他滨），还原性（例如evofosfamide）或氧化活化。　　

　　癌细胞的特征之一是差的高达10倍的活性氧物种（ROS）如过氧化氢的浓度高（H2ö2）相比于健康组织。硼酸作为ROS介导的前药活化的触发部分，已用于例如氨基二茂铁，叶酸[23]等抗癌药物。或几种烷基化剂。在苯基硼酸触发单元的情况下，与H2O2反应后，生成的硼酸易于水解，并且游离药物通过电子迁移级联释放，同时从连接基团形成甲基苯醌。　

　　在这项工作中，我们描述了克唑替尼（Crizotinib）的第一个ROS敏感前药的设计，其中触发部分是通过2-氨基吡啶部分的氨基甲酸酯化（前药A）或烷基化（前药B）引入的。　　

　　我们通过分子对接研究检查了它们与ALK和c-MET的结合情况，通过与H2O2孵育评估了它们的活化行为，在无细胞蛋白测定中针对ALK和c-MET的功效，在生理条件下的稳定性，以及细胞培养中的生物活性。详情请扫码咨询：