卡博替尼(Cabozantinib)药物开发

　　Cabozantinib（卡博替尼）是一种小分子，具有对MET和VEGF受体2（VEGFR2）以及许多其他与肿瘤生物学有关的受体酪氨酸激酶的有效抑制活性，包括RET，KIT，AXL和FLT3。卡博替尼在临床上的首次亮相是在甲状腺髓样癌中指出的临床疗效，导致FDA批准了该适应症。2014年报告的一项针对晚期RCC患者的I期研究显示，在经过大量预处理的患者中，其有希望的活动具有28％的部分缓解率。该研究的主要目的是评估复发性或难治性RCC患者的安全性，耐受性和抗肿瘤功效。

　　该研究招募了25名RCC受试者。所有患者均至少接受过一剂或两剂全身性药物治疗，而50％的患者接受了三剂或更多种药物治疗。大多数患者（88％）曾接受过抗VEGF抗癌治疗。25名患者中有14名以前曾服用舒尼替尼。卡博替尼的每日口服剂量为140 mg，被确定为最大耐受剂量。根据Heng标准，在25名患者中，有21名属于中危组。3例属于不良预后类别，只有1例属于有利风险类别。在

　　这项研究中，缓解率非常有希望，其中7例（28％）达到部分缓解，13例病情稳定（52％）。只有一名患者（4％）患有疾病进展。中位无进展生存期为12.9个月，中位总生存期为15.0个月。四名患者发生了骨转移，其中四分之三显示有反应。两名患者均出现骨痛和卡博替尼引起的明显症状缓解。在晚期RCC的药物相互作用试验中观察到的相对初步但有希望的疗效的基础上，制定了III期注册试验计划。四分之三的受访者表示了回应。两名患者均出现骨痛和卡博替尼引起的明显症状缓解。在晚期RCC的药物相互作用试验中观察到的相对初步但有希望的疗效的基础上，制定了III期注册试验计划。四分之三的受访者表示了回应。两名患者均出现骨痛和卡博替尼引起的明显症状缓解。在晚期RCC的药物相互作用试验中观察到的相对初步但有希望的疗效的基础上，制定了III期注册试验计划。

　　根据在转移性前列腺癌中进行的降剂量试验选择60 mg的剂量水平，该试验显示出可比的疗效和更好的耐受性。卡博替尼片剂（Cabometyx，用于RCC）未达到，卡博替尼胶囊（Cometriq，用于甲状腺髓样癌）制剂达到的Cmax水平的80％至125％的预定生物等效性标准。Cabometyx片剂的Cmax约高19％，Cmax的90％置信区间的上限为131.5％，因此不在80-125％的可接受范围内，并且未建立生物等效性。观察到剂量水平成比例增加，剂量递增范围为20到40 mg到60 mg片剂。

　　在8例轻度或中度肝功能不全患者和10例轻度或中度肾功能不全患者中评估了单剂量药代动力学。与功能正常的对照组对照水平的比较显示，在肾功能不全的情况下，肝功能异常的增加高达31％。没有观察到明显的增加毒性风险的趋势，但是如果在患有轻度或中度肾或肝功能不全的患者中使用卡巴替尼，则应格外小心并密切监测不良事件。在严重的肝或肾功能不全中，没有安全性数据可用。

　　一项食品效果研究表明，高脂饮食可使Cmax升高约40％，因此，建议以空腹状态（餐后至少2小时和餐前1小时）服用。质子泵抑制剂并未显着影响药物水平，因此可与卡博替尼（Cabozantinib）联用。微信扫描下方二维码了解更多：