克唑替尼(Crizotinib)在ROS1阳性晚期肺癌东亚患者中的研究

　　大约1％至2％的非小细胞肺癌（NSCLC）具有c-ros癌基因1（ROS1）重排。一项正在进行的I期研究显示，间变性淋巴瘤激酶（ALK），ROS1和MET的抑制剂克唑替尼（Crizotinib）在ROS1阳性晚期NSCLC患者的小规模扩展队列中显示出显着的抗肿瘤活性。我们评估了crizotinib在ROS1阳性晚期NSCLC患者的最大队列中的疗效和安全性。

　　患者和方法

　　这项II期，开放标签，单组试验纳入了ROS1阳性的东亚患者（通过三个地区实验室的经验证的AmoyDx分析），晚期NSCLC的患者接受了3例或更少的先前全身疗法。患者应接受每日两次250 mg口服克唑替尼的口服剂量，并继续治疗，直到1.1版实体肿瘤反应评估标准（RECIST）确定进展（通过独立放射学审查[IRR]），毒性不可接受或撤回同意。主要终点是IRR得出的客观反应率（ORR）。

　　结果：

　　在疗效和安全性分析中，纳入了127例患者，其中49.6％的患者在数据截止时仍在接受治疗。IRR的ORR为71.7％（95％CI，63.0％至79.3％），其中有17项完全缓解和74项部分缓解。无论先前的治疗方案有多少，ORR都是相似的，并且反应是持久的（中位反应持续时间为19.7个月； 95％CI为14.1个月未达到）。IRR的中位无进展生存期为15.9个月（95％CI，12.9至24.0个月）。没有报道与克唑替尼有关的新安全信号。

　　c-ros癌基因1（ROS1）编码来自胰岛素受体家族的一个孤儿受体酪氨酸激酶，该激酶与间变性淋巴瘤激酶（ALK）和白细胞受体酪氨酸激酶有关。涉及ROS1基因的染色体重排导致包含酪氨酸激酶结构域的ROS1的一部分与几种伴侣蛋白之一融合。2产生的ROS1融合激酶被组成性激活，并触发驱动细胞增殖的生长和生存信号通路。这种致癌性已被描述为多种癌症类型，包括胶质母细胞瘤，胃癌，胆管癌，卵巢癌和非小细胞肺癌（NSCLC）。

　　克唑替尼是ALK，间充质-上皮转化/肝细胞生长因子受体（MET）和ROS1激酶的一流口服小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。临床前实验已经显示与细胞系ROS1重排是ROS1的激酶抑制，这表明对靶向治疗一个使用敏感。丙型肝炎药物PF-02341066（crizotinib）的I期安全，药代动力学和药代动力学研究显示，在53例ROS1阳性NSCLC患者的扩展队列中，克唑替尼显示出显着的抗肿瘤活性，客观缓解率（ORR）为69.8％。 一项回顾性队列研究的结果和两项前瞻性II期研究的初步结果（均在欧洲进行）也显示了克唑替尼抗ROS1阳性肺癌的显着临床活性。在从第一阶段扩建队列在2015年4月的成果的基础上，美国食品和药物管理局批准的突破疗法指定到克唑替尼的ROS1指示，并在2016年3月，批准了克唑替尼用于治疗患有转移性非小细胞肺癌ROS1阳性的肿瘤融合基因。克唑替尼已于2016年8月在欧盟获得ROS1阳性晚期非小细胞肺癌的成人批准，并已在全球超过45个国家（包括中国和日本）获得批准。我们报告了一项正在进行的大型II期临床试验的结果，该试验一直在评估crizotinib在ROS1重排的晚期NSCLC的东亚患者中的疗效和安全性。

　　这项研究证明了克唑替尼（crizotinib）在ROS1阳性晚期NSCLC的东亚患者中具有临床意义的益处和持久反应。克唑替尼的耐受性一般良好，其安全性与以前的报道一致。微信扫描下方二维码了解更多：