目的：PARP抑制剂（一种参与碱基切除修复的酶）已显示出针对同源修复过程不足的肿瘤的单药活性。尽管机制尚不清楚，但尤文氏肉瘤细胞对PARP抑制剂也很敏感。在这里，我们评估了立体选择性PARP抑制剂他拉唑帕尼（talazoparib）（BMN673）与替莫唑胺或托泊替康的组合。
实验设计：他拉唑帕尼（talazoparib）与替莫唑胺（0.3-1,000μmol/L）或托泊替康（0.03-100nmol/L）组合进行体外测试，并在体内以0.1mg/kg的剂量与替莫唑胺联用，每天两次，共5天（30mg/kg/天x5；组合A）或0.25mg/kg每日两次，连续5天与替莫唑胺（12mg/kg/天x5；组合B）联合给药。在治疗1或5天后进行了药效学研究。
结果：体外他拉唑帕尼（talazoparib）可将替莫唑胺的毒性增强至85倍，在尤因肉瘤和白血病细胞系中具有明显的增强作用（30-50倍）。拓扑替康的增效作用较小。在体内，他拉唑帕尼（talazoparib）增强了替莫唑胺的毒性，当分别与低剂量或高剂量他拉唑帕尼（talazoparib）组合时，组合A和组合B代表MTD。
两种组合均显示出对10个尤因肉瘤异种移植物中的5个的显着协同作用。该组合显示出对大多数其他异种移植模型的适度活性。药效学研究表明，仅在对单独他拉唑帕尼（talazoparib）或他拉唑帕尼（talazoparib）加替莫唑胺敏感的肿瘤模型中，治疗引起的PARP完全消失。
结论：在尤因肉瘤异种移植物中观察到他拉唑帕尼（talazoparib）加替莫唑胺具有很高的活性，这使其成为儿科评估中考虑的一个有趣的组合。详情请扫码咨询：
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