乐伐替尼/仑伐替尼在小儿实体瘤中研究

　　促血管生成的信号通路与mTOR介导的细胞生长和维持调节共同作用，以驱动许多小儿癌症的发展。我们报告了儿童肿瘤学小组对患有复发性实体和中枢神经系统肿瘤的小儿患者（pts）进行乐伐替尼（仑伐替尼） + 依维莫司（EVE）阶段1剂量递增的结果。

　　方法：使用rolling-6设计进行剂量递增。Pts连续28天每天口服一次乐伐替尼 +依维莫司。剂量确定基于周期1中的毒性（CTCAE v4.03）。监测血浆乐伐替尼和依维莫司的药代动力学（PK）。

　　结果：纳入17分（男9例，女8例）。中位年龄为10（3-21）岁；8例患有中枢神经系统肿瘤。有17例可评估剂量限制性毒性（DLT）。入组开始于剂量水平1（DL 1； LEN 11 mg / m2+ EVE 3 mg / m2），经过3分治疗后，最初降级为DL –1（LEN 8 mg / m2+ EVE 3毫克/立方米2）是由于1 pt的蛋白尿DLT引起的，而另一名患者的自我解决性头痛是经过回顾而未达到DLT定义的。没有参加DL – 1（n = 5）的患者经历了DLT。

　　总体而言，在DL 1入组的前6例患者中，有2例观察到DLT：蛋白尿的初始pt和高甘油三酸酯血症和高胆固醇血症的1 pt。因为2分有与C不相关的不同类别的可逆DLTmax或AUC，则将DL 1队列扩展为招募了另外6分，而这些人都没有DLT。因此，2/12分在DL 1经历了DLT。总的来说，常见的治疗紧急事件（TEAE；≥50％分）是腹泻，高血压，高甘油三酯血症，呕吐，腹痛，头痛和甲状腺功能低下。47％的患者具有≥1的治疗相关TEAE等级≥3；常见的是蛋白尿（n = 2）。在第1天的第15天，乐伐替尼在DL –1和DL 1下的平均（SD）Cmax（ng / mL）分别为314（150）和359（270），以及平均（SD）AUC0-8hLEN的（hr•ng / mL）为1570（935）和1780（1100）。考虑到所有毒性和PK，建议不要进一步增加剂量。可测疾病患者的最佳总体反应为稳定疾病的2/11，进行性疾病的7/11和无法评估的2/11。

　　结论：对于患有实体和中枢神经系统肿瘤的儿童，乐伐替尼+依维莫司的2期推荐剂量为乐伐替尼 11 mg / m2+ 依维莫司 3 mg / m2，最大每日剂量分别限制为18 mg和5 mg。毒性反应仅是单药治疗的加和剂。PK暴露与单剂乐伐替尼的儿童和接受乐伐替尼 + 依维莫司的成人相当。正在进行2期部分（尤因肉瘤，高级别神经胶质瘤和横纹肌肉瘤层）的注册。微信扫描下方二维码了解更多：