促性腺激素释放激素（GnRH）是一种热带激素，在垂体-性腺轴的调节中起着至关重要的作用。GnRH的受体（GnRHR）主要在垂体促性腺营养细胞中表达，但在某些垂体外组织，如卵巢，子宫内膜，前列腺或淋巴细胞中也已确定其适度表达。在过去的二十年中，已经开发了几种有希望的抗癌药物-GnRH（促性腺激素释放激素）结合物，尽管它们中的任何一种都尚未被批准用于临床。克唑替尼（赛可瑞）是一种有效的多靶点激酶抑制剂，被批准用于抗变性淋巴瘤激酶（ALK）或ROS原癌基因1（ROS-1）阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）；然而，其应用伴随着严重的副作用。
为了选择性地将克唑替尼递送到肿瘤细胞中，我们合成了新的克唑替尼类似物，并将其与[d-Lys6] -GnRH-1靶向肽缀合。我们最著名的克唑替尼-GnRH共轭物，含酰胺键的[d-Lys6（克里唑替尼*）〕 -的GnRH-I和含酯键的[d-Lys6（MJ55 *）] -的GnRH-I，能够结合对GnRH受体（GnRH受体），并施加一个有效的c-Met激酶抑制作用。在MET上测试了化合物的功效-扩增的和表达GnRHR的EBC-1 NSCLC细胞。体外药理学分析得出的结论是，crizotinib-GnRH偶联物直接转运到溶酶体中，从而使crizotinib的膜通透性降低。由于GnRHR介导的内吞作用，与GnRH结合的克唑替尼绕过其分子靶标（RTK的ATP结合位点），并被隔离在溶酶体中。这些结果解释了克唑替尼-GnRH缀合物在EBC-1细胞中的功效较低，并得出结论，药物从溶酶体中逸出是临床相关抗癌药物-GnRH缀合物发展中的主要挑战。
众所周知，几种类型的癌细胞维持升高的GnRHR表达，这表明GnRH / GnRHR系统在这些肿瘤的发展中的作用。此外，这种现象为靶向药物递送创造了机会。使用GnRH激动剂和拮抗剂类似物已报道了直接的抗肿瘤作用，代表了GnRH类似物作为抗癌药物递送肽的另一个优势。在过去的二十年中，已经开发出了几种GnRH类似物用于靶向药物递送。公认的是，合成的GnRH类似物能够将结合的药物递送到表达GnRHR的癌细胞中。许多体外和体内结果有为已经报道了GnRH的支持靶向药物递送。尽管取得了所有这些最初的成就，但迄今为止，这些抗癌药物-GnRH偶联物均未获批准用于临床。此外，基于GnRH的药物递送系统的细胞内转运机制尚未得到充分研究。
信号转导疗法是癌症治疗领域中发展最迅速的领域之一。与经典的化疗药物相比，批准的激酶抑制剂具有多个优势。然而，它们有限的选择性，随之而来的严重副作用以及对这些小分子抑制剂的快速发展的耐药性仍然代表了必须解决的一系列普遍问题。c-Met（肝细胞生长因子受体）酪氨酸激酶由于其相对频繁的过表达和相关的不良预后而成为癌症信号转导治疗中的重要靶标。据报道，在乳腺癌，结肠癌，肺癌，胰腺癌，肝癌和卵巢癌中，c-Met的活性降低了。抑制c-Met的最严重问题之一是它在诸如胚胎发生，伤口愈合和器官再生等生理过程中起着至关重要的作用。
克唑替尼是第一代酪氨酸激酶抑制剂，最初设计用于靶向c-Met ，其中的（R）-对映异构体已被批准用于治疗ALK（间变性淋巴瘤激酶）和ROS-1（ROS原型-癌基因1）阳性晚期NSCLC（非小细胞肺癌）作为多靶点抑制剂。克唑替尼结合其强大的c-Met抑制作用，会引起多种严重的副作用，从而限制了其治疗应用并显着损害患者的生活质量。尽管如此，克唑替尼作为c-Met抑制剂的应用仍在深入研究中，并且它正在几种类型的晚期癌症中进行临床试验。有趣的是，（S）克里唑替尼不同的药理学特性-对映体从（R） -对映体，但它也承担有前途的癌症治疗的治疗潜力。
根据有关抗癌GnRH偶联物的文献数据，我们假设以GnRHR为靶点的克唑替尼的递送可能会减少副作用，提高疗效甚至延迟耐药性的发展。另外，我们认为靶标特异性递送可以扩展克唑替尼的（R）-和（S）-对映体的适用性。此外，克唑替尼选择性的增强可能会使其与其他激酶抑制剂（例如，与表皮生长因子受体（EGFR）的抑制剂）产生协同作用和可耐受的组合。
考虑到上述数据后，我们设计了外消旋的克唑替尼类似物，以便合成新型克唑替尼-GnRH偶联物用于进一步开发。与我们最初的目标相反，对克唑替尼-GnRH偶联物的生物学评估显示，基于GnRH的药物递送受到严重阻碍，这一点以前尚未发现。小分子激酶抑制剂的溶酶体捕获机制和基于纳米颗粒的蛋白质递送系统最近受到关注。在这里，我们证明了针对GnRHR靶向的克唑替尼-GnRH共轭物的溶酶体隔离，这一现象在开发具有治疗价值的抗癌GnRH共轭物时应予以考虑。现在克唑替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。
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