成人的胶质母细胞瘤以及主要影响儿童的髓母细胞瘤和成胚细胞瘤是侵袭性脑肿瘤。胶质母细胞瘤患者的存活率仍然低下。尽管髓母细胞瘤的治愈率超过70％，但在过去的几十年中，这一数字一直停滞不前，幸存者仍然面临着明显的长期衰弱副作用。皮母细胞瘤的预后取决于年龄，对于3岁以下的儿童，治愈的机会很小。迫切需要更有效的分子靶向策略来治疗这些癌症。表皮生长因子受体（EGFR）信号的过度激活是几种不同类型的人类癌症的特征，包括胶质母细胞瘤和髓母细胞瘤的一个子集。这为开发一系列EGFR通路阻滞剂提供了动力，包括第二代不可逆抑制剂，例如达克替尼（多泽润）。
我们已经开发了全面的药品评估流程，其中包括体外相互作用分析和原位异种移植小鼠模型，以解决药物治疗脑肿瘤的功效，从而可以排除潜在无效的治疗方法，并为临床试验确定真正有益的新治疗方法的优先级。我们使用该系统检查了单药或与常规化学疗法联合使用的达科米替尼对成人和小儿脑肿瘤细胞系生长的影响。达克替尼在体外抑制EGFR或EGFRvIII活性在所有三种测试的肿瘤类型中，作为单一药物，可诱导带有胶质母细胞瘤的小鼠的存活时间适度增加，从而准确预测了人类临床试验数据。对于小儿髓母细胞瘤，达克替尼作为单一药物可阻断原位异种移植物中的EGFR / HER信号传导并延长中位生存期，但与标准一线髓母细胞瘤化疗联合使用时具有拮抗作用。该发现警告不要将达克替尼用于儿科脑肿瘤的临床试验。
达克替尼是第二代泛-ERBB抑制剂，在低纳摩尔亲和力下不可逆且选择性地与EGFR，ERBB2和ERBB4的ATP结合口袋结合。这些第二代抑制剂在临床上被认为优于其可逆的前辈，因为它们可能同时阻断多种受体的活性并持续更长的时间，同时在突变受体的存在下至少保持部分活性，这会使第一代抑制剂失效。达克替尼的动物研究表明，其生物利用度（> 50％）和半衰期（> 12小时）令人鼓舞。最近的临床前数据表明，达克替尼有效阻断了EGFR的生长在体外和颅内异种移植物中扩增和/或EGFR突变的胶质母细胞瘤细胞。此外，达克替尼已显示出有望用于治疗非小细胞肺癌，头颈部鳞状细胞癌以及部分胶质母细胞瘤。尚未评估达克替尼对髓母细胞瘤或成胚细胞瘤细胞生长的影响。
为了确定用于治疗脑肿瘤的更有效药物，我们开发了全面的药物评估流程，其中可以确定用于治疗脑肿瘤的新药的疗效，从而排除可能无效的治疗方法和治疗方法。为临床试验确定真正有益的新疗法的优先级。使用该系统，我们检查了单药达克替尼，或与临床上目前使用的常规化学疗法联用，对达克替尼在体外和体内对成人和小儿脑肿瘤细胞生长的影响。
我们的研究增加了研究泛ERBB抑制剂达克替尼治疗胶质母细胞瘤的研究范围，在这里，我们将分析范围扩展到了小儿脑肿瘤。我们的分析表明，该药物在三种测试的肿瘤类型中均能抑制EGFR和EGFRvIII的体外活性。作为单一药物，体内达克替尼治疗对胶质母细胞瘤原位异种移植小鼠的存活率具有统计学上的显着改善，但仅在临床上有适度的改善，而对髓母细胞瘤原位异种移植的小鼠则具有统计学上的显着但无临床意义的存活优势，因为两者的总长度无差异动物生存。
重要的是，我们的胶质母细胞瘤数据与最近报道的达克替尼治疗EGFR扩增的成年人复发性胶质母细胞瘤的II期临床试验结果高度一致，该结果显示单一药物活性有限。试验结果显示，在所有患者（有或没有EGFRvIII）中，六个月（中位2.6个月）的无进展生存率仅为10.6％；但是，有5例患者在6个月时无进展，而4例在12个月时仍无进展，其中1例患者完全缓解。比较对达克替尼治疗有反应和没有反应的胶质母细胞瘤的遗传特征，对于解释普遍缺乏效率以及更好地了解预测治疗反应的潜在生物标志物至关重要。例如，先前发表的临床前数据表明，EGFR下游信号转导失调（例如PTEN缺失）会阻碍对达克替尼的敏感性。
相反，我们显示，达克替尼能够在有或没有EGFRvIII的PTEN突变U87MG细胞中下调AKT活性。此外，在体内，尽管PTEN缺乏，达科替尼治疗仍可适度增加生存率。成年人胶质母细胞瘤复发的另一项II期研究正在进行中，尽管他们不再招募参与者。我们的数据认为，如果不是必要的话，应考虑对临床治疗反应进行仔细的临床前评估，以避免不必要的负担和费用，避免可能对患者预后产生重大影响的临床试验。微信扫描下方二维码了解更多：
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