克唑替尼Crizotinib通过尸检转移性病人证实ALK重排的肺腺癌

　　驱动细胞增殖并在产生的肿瘤中赋予适应性优势的基因组畸变的发现，导致了肺癌治疗的范式转变。ALK重排出现在4％的肺腺癌患者中。克唑替尼，ALK，Met和ROS的TKI，提高反应率和无进展生存期与化疗治疗ALK-rearranged肺癌。　　

　　据我们所知，这是一个完整的病理反应的第一份报告，克唑替尼通过尸检转移性病人证实ALK重排的肺腺癌。在前线PROFILE1014临床试验中，对接受一线克唑替尼治疗的2名患者（3％）进行了放射学观察到相似的完全缓解，该试验对克唑替尼进行了标准化疗的测试。　

　　此外，III期临床试验（PROFILE1007）中先前治疗过的ALK+NSCLC患者接受了克唑替尼与标准化疗的比较，报告了1例（1％）的完全放射学反应。在这些研究中，完全反应的发生率加上我们观察到的完全病理反应，表明可能存在对TKI治疗的其他剧烈，持久性反应。　　

　　ALK重排的癌症中反应的幅度可能会随ALK融合伴侣的不同而不同。EML4-ALK重排是2p号染色体上的倒位，其特征为ALK外显子20至29与EML4的不同区域融合。EML4N末端的卷曲螺旋结构域通过充当三聚结构域来介导激酶活化，因此是EML4-ALK的三聚体寡聚化所必需的。　　

　　EML4与ALK的胞内激酶结构域融合导致ALK定位在细胞质内而不是质膜内。在EML4-ALK融合物中发现的完整ALK激酶结构域显示出增加的转化活性，并通过自身磷酸化和随后ALK下游途径的组成型激活促进了肿瘤发生。有越来越多的证据支持的概念，即肿瘤轴承EML4-ALK变体1（外显子的13EML4融合到ALK外显子20）和变体2（外显子的20EML4融合到ALK外显子20），ALK抑制剂，经验更高的灵敏度与具有其他变体（即变体3）（EML4的外显子6a/b与ALK外显子20融合）的肿瘤相比。　　

　　两项小规模的回顾性研究未能注意到不同亚组之间疗效的不同水平。然而，其他研究中，包括最近由Christopoulos等人进行了长期随访期间更大的研究，发现患者EML4-ALK变体相比，其变体1和变体2对应的重排3表现出低劣的结果。此外，具有变体3间的肿瘤表现出的融合更积极的行为，包括在初始呈现的稍后阶段，非典型转移部位的发生率较高，而在一般用于转移倾向增加。　　

　　变体1和2的特征是截短的串联非典型螺旋桨EML（TAPE）结构域，已证明其最终的部分结构可诱导蛋白质不稳定。这种不稳定性被假设为赋予对TKI的，鉴于这种患者对克唑替尼的回应，我们怀疑患者有一个EML4-ALK变体1或2.确认出的怀疑，我们采用的射手测定，基于扩增子的NGS方法用于检测基因融合。　　

　　但是，Archer分析显示，EML4外显子17与ALK外显子20发生了新颖的框内融合，并从内含子19插入了80bp。之间的融合ALK外显子20和外显子EML417最近已描述为变体，其还表现出不正常的TAPE域16，22，并且可以解释病人对克唑替尼Crizotinib终身响应。这种特定的ALK融合变异体似乎赋予了ALKTKIcrizotinib极大的敏感性，从而导致了完全的病理反应。详情请扫码咨询：