他达拉非(Tadalafil)在癫痫患者中的安全性

　　他达拉非（Tadalafil）是一种选择性的5型磷酸二酯酶抑制剂，是一种长效口服药，可治疗多种病因的勃起功能障碍。尽管在服用他达拉非的健康人中报告了全身性强直性阵挛性癫痫发作，但迄今为止尚未研究他达拉非对癫痫发作敏感性的影响。因此，本研究的目的是在小鼠的三种急性癫痫试验中研究他达拉非对癫痫发作阈值以及某些第一代和第二代抗癫痫药活性的影响。

　　获得的结果表明，他达拉非在最高测试剂量（20 mg / kg）下，显着降低了静脉戊烯四唑（iv PTZ）癫痫发作试验中第一次肌阵挛性抽搐的阈值。它不影响iv PTZ中的全身性阵挛性癫痫发作和前肢紧张度阈值，最大电击癫痫发作阈值试验中强直后肢延伸的阈值以及6 Hz诱发的癫痫发作阈值试验中的精神运动性癫痫发作的阈值。在电诱发的癫痫发作试验中，他达拉非没有改变任何研究的抗癫痫药的抗惊厥活性。有趣的是，他达拉非在IV PTZ试验中增强了氯硝西am的抗惊厥活性，并降低了奥卡西平的抗惊厥活性。这些相互作用本质上是药效学的，因为他达拉非不会改变血清和脑组织中氯硝西am和奥卡西平的浓度。

　　此外，单独使用他达拉非或将其与研究的抗癫痫药联合使用均不会对运动协调性（在烟囱测试中评估），肌肉力量（在握力测试中研究）和长期记忆（在被动回避任务中评估）产生任何重大损害）。总之，他达拉非可能增加肌阵挛性癫痫发作的风险，并降低奥卡西平的抗惊厥功效。有必要进行进一步的研究来评估他达拉非在癫痫患者中的安全性。

　　尽管他达拉非最初被开发为在外周组织中充当血管扩张剂，但由于它具有穿越血脑屏障的能力以及PDE5在不同大脑区域的存在，它也发挥了重要作用。NO / cGMP / PDE5途径参与癫痫的病理生理学研究增加了他达拉非可能影响癫痫发作活动的可能性，但尽管他达拉非的广泛使用，但它对癫痫易感性的影响尚未研究。在这里，我们在三种抗癫痫药研发中广泛使用的小鼠的三种不同的癫痫发作试验中，研究了他达拉非的急性治疗对癫痫发作阈值的影响。

　　加西亚·巴罗佐（Garcia-Barroso）及其同事首次证明他达拉非口服后会渗透到大脑中，并且达到的浓度可能会导致不同大脑结构内PDE5的明显抑制。为了表征他达拉非在小鼠腹膜内给药后穿过血脑屏障的能力，我们进行了一项初步的药代动力学研究，研究表明他达拉非的血清和脑部浓度变化遵循类似的时程变化，注射后约90分钟达到最大浓度。在随后的所有实验中，他达拉非的预处理时间为90分钟，以研究其对癫痫发作阈值的急性影响。采用定时静脉内PTZ输注试验来研究他达拉非对化学性癫痫发作的影响。它已被广泛接受的PTZ促惊厥活性至少部分地由它的阻止在GABA氯离子通道介导的能力一受体复合物和PTZ癫痫发作阈值是对影响GABA能神经传递的化合物特别敏感。

　　获得的结果表明，他达拉非在iv PTZ测试中既不影响全身性阵挛性癫痫发作的发作阈值，且没有恢复正向反射性，并且不影响强直性前肢伸展。有趣的是，他达拉非在测试的最高剂量（即20 mg / kg）下显着降低了第一次肌阵挛性抽搐的阈值。肌阵挛被定义为在包括肌阵挛性癫痫在内的许多不同疾病中报告的非自愿，突然和短暂的肌肉痉挛。此外，肌阵挛性抽搐被描述为许多药物的不良反应。肌阵挛的潜在机制尚未完全了解，但通常认为GABAA发生改变在沿轴线神经不同点受体活性可能有助于肌阵挛。值得注意的是，GABAA受体拮抗剂，例如PTZ或双小分子，在动物模型中会产生肌阵挛。没有有关他达拉非对GABA介导的传播的直接影响的数据。

　　但是，一些证据表明，NO / cGMP途径参与了GABA介导的传播。由于他达拉非起NO / cGMP / PDE5信号传导途径的调节剂作用，因此它可能会影响GABA释放和/或GABAA受体活性。用他达拉非靶向PDE5可提高细胞内cGMP水平。cGMP的积累可能导致蛋白激酶G的活化和随后的GABAA受体亚基的磷酸化，从而导致GABA介导的神经元抑制作用降低。还应注意的是，PTZ在某些大脑结构（例如大脑皮层，海马，纹状体和小脑）中增加了cGMP水平，这支持了cGMP在PTZ诱发的癫痫发作和传播中起作用的假说（Ferrendelli等）人。因此，似乎他达拉非给药后肌阵挛性抽搐的发作阈值降低可能是由于cGMP浓度升高以及随后GABA介导的神经元抑制作用降低所致。

　　另外，PTZ诱导的对GABA能传递的抑制导致谷氨酸能神经元活性的增强。谷氨酸介导的兴奋性传递似乎由cGMP以双相方式控制，因为增加的cGMP水平抑制了谷氨酸的释放，而非常高的cGMP浓度则增加了谷氨酸的释放。因此，相对较高剂量的他达拉非20 mg / kg可能还刺激了兴奋性神经递质谷氨酸的释放。他达拉非治疗后肌阵挛性癫痫易感性增加的可能风险以及这种现象的潜在机制值得进一步研究。微信扫描下方二维码了解更多：