克唑替尼Crizotinib具有作为ALK抑制剂的临床活性

　　克唑替尼是一种多靶点TKI，具有作为ALK抑制剂的临床活性，ALK抑制剂是一种选择性的ATP竞争性小分子酪氨酸激酶抑制剂，靶向ALK，MET，原癌基因酪氨酸激酶c-ROS1（ROS1）的基因等。在临床实践中，与克唑替尼相关的不良事件包括视力障碍，胃肠道疾病，心脏和内分泌异常，其中大多数严重程度为1级或2级。关于克唑替尼引起的皮疹发生率的报道很少，我们仅获得了2篇文章。一名报告皮疹发生在8例患者中（11％），另一例发生在25例患者中（10％），所有发生1或2级皮肤反应的病例。因此，克唑替尼诱导的严重皮疹在普通人群中可能很少见。　

　　我们报告了2例ALK阳性转移性肺腺癌患者，他们对克唑替尼治疗都有显着反应，但由于严重的皮肤毒性而难以继续治疗。他们俩都符合NCI-CTCAEv4.0的III级资格。但是皮肤毒性的表现是不同的。男性表现为胸部和背部的丘疹，脓疱主要表现在脸颊和头部，而女性则表现为上肢，脸颊，颈部和耳廓多发性皮疹和红斑，其中一些表现为焦化和剥落。该女性患者还抱怨皮疹和红斑的光敏性，当暴露在阳光下会加剧。他们两个都有严重的瘙痒症，影响了他们的睡眠和日常活动。除克唑替尼外，他们均未服用任何其他处方药。而且，既没有过敏史，也没有任何临床发现表明皮疹与传染病有关。因此皮疹一定是由克唑替尼引起的。此外，男性患者服用了多种抗生素（阿莫西林，　　

　　止痒平复液体已被证明有效的引起根据各种随机临床试验表皮生长因子受体抑制剂（EGFRIs）疹的治疗，并具有抗炎和调节免疫的功能。从女性患者的皮肤病理学来看，我们认为这种类型的皮肤毒性与免疫力和炎症有关。根据最近的研究，EGFRI引起的皮疹起源于角质形成细胞的免疫和炎症反应。我们推测克唑替尼引起的皮疹的机制可能与EGFRI引起的皮疹相似。因此，我们将Zhi阳平复液用于外用。止痒平复液体的主要植物化学成分是黄芩苷和黄芩素从小号芩，苦参碱从小号苦参，从白鲜皮白鲜碱，从萃取P甘蓝。　　

　　现代研究证明黄ical素能抑制白介素（IL）-1β，IL-6，肿瘤坏死因子（TNF）-α的表达，因此具有明显的抗炎作用。黄ical苷可以吸收紫外线，它可能对女性患者的光敏性皮疹有益，并具有抗过敏作用。[17]Sophocarpidine可以明显抑制IL-6的分泌和表达。Monocase苦参碱化合物可以抑制TNF-α的生成，干扰素γ和IL-6。苦竹具有丰富的苦竹，可以促进上皮细胞的生长和溃疡的愈合。因此，我们认为中药复方枝阳平复液具有抗炎，抗过敏，促进表皮细胞修复的功能。　　

　　同时，我们要求患者服用盐酸米诺环素片和阿瑞吡坦胶囊。米诺环素具有全身抗炎的功能。推荐使用抗生素如Minocycline来参考NCI-CTCAE4来治疗皮疹。但是，男性患者并不能通过服用多种抗生素（阿莫西林，赤霉素，伊曲康唑）而得到改善。因此，我们建议同时使用米诺环素和止阳平复液体。两名患者都有严重的瘙痒症困扰他们的睡眠和日常活动，因此我们使用了抗瘙痒的Aprepitant，并已用于治疗厄洛替尼诱发的瘙痒症（NSCLC），和Nivolumab诱导的瘙痒（NSCLC）。3至5天的治疗后皮疹和瘙痒明显缓解。1-2周后皮肤恢复正常。此外，两名患者均定期服用克唑替尼，但在治疗期间未停用或减少剂量。随访结果显示他们的皮肤毒性没有复发。　　

　　搜索诸如PubMed，WebofScience和CochraneLibrary之类的数据库，以探索世界上其他医生如何治疗克唑替尼引起的严重皮疹。总共5个病例报告被发现高达2018年4月。研究表明，妇女更可能患有克唑替尼引起的严重皮肤毒性（4/5）。克唑替尼给药后皮肤毒性外观不规则；皮肤毒性的临床特征有各种诸如红斑疹与photosensitiveness，多形性红斑等。由于严重的皮肤毒性，所有患者报告暂时减少或克唑替尼的退缩，或甚至放弃克唑替尼治疗。两名患者先用苯海拉明治疗，然后脱敏临床方案。他们的皮肤毒性从未复发，但是他们都没有接受皮疹的活检以进行机理分析。一名患者接受了快速的口服脱敏方案，效果很好。另一位患者服用了甲基泼尼松龙，但没有效果。据我们所知，这是第一个成功治疗克唑替尼引起的严重皮疹而没有撤回或减少剂量的报道。剂量减少可能会导致肿瘤进展；因此，值得推荐的治疗方法是将志阳平复液与西药联合治疗。　

　　进一步的研究和临床经验对于探索克唑替尼诱导的皮疹的机制是必要的。另外，应在大量患者中检查Zhi阳平复液与西药的组合，以确认其在治疗ALK-TKI引起的皮肤毒性中的作用。第二代ALK抑制剂艾乐替尼已经上市，在AF-001JP研究中，1％的患者出现了3级皮疹。有一个案例该研究报告了成功的脱敏方案疗法在治疗艾来替尼引起的皮疹中的应用。希望本文能为治疗由克唑替尼Crizotinib，甚至艾乐替尼和其他靶向药物引起的严重皮疹的方法提供见识，尤其是在抗生素和抗过敏药无效的情况下。详情请扫码咨询：