克唑替尼Crizotinib的反应迅速且持久

　　根据我们的经验，我们得出结论，前瞻性单臂临床试验具有持续且持久的抗肿瘤活性证据，并具有良好的安全性，可能足以批准单一治疗MTA用于罕见肿瘤，表达治疗靶标的肿瘤在绝大多数患者中，或者对于前瞻性分子选择的，具有常见晚期肿瘤的患者，只要医疗需求未得到满足，就可以了。　　

　　这样的批准过程将使患者能够更快地获得新的治疗选择。单臂研究具有许多益处，包括与随机临床试验相比，需要更少的患者并且研究时间通常更短，而仍然可以对临床获益进行可靠的评估。就克唑替尼而言，从发现最初获得监管部门批准的ALK阳性NSCLC大约需要4年。因此，与采用传统药物开发方法相比，ALK阳性NSCLC患者能够更早地获得该MTA。　

　　克唑替尼在美国（和欧盟）的加速（和有条件）批准以及在其他国家的完全批准，是基于前瞻性单臂I期和II期临床研究中快速而持久的反应以及具有临床意义的ORR授予的前瞻性选择ALK患者的临床试验阳性NSCLC。克唑替尼的这些批准还基于以下证据：观察到的结果是克唑替尼具有直接的抗肿瘤作用，这是基于强有力的科学原理和观察到的靶标调节作用而得出的。此外，要使MTA单药疗法在单臂临床试验的基础上获得批准，该药物必须至少显示出可接受的安全性，并且最好对生活质量产生积极影响。　　

　　对于克唑替尼，后来的研究和更长的暴露时间证实了在发育早期出现的普遍有利的安全性。13255名患者的安全性数据库（来自PROFILE 1001的119位患者和来自PROFILE 1005的136位患者）被认为足以用于克唑替尼在批准的适应症中的治疗，尽管对于其他药物而言，安全数据库可能会有所不同，具体取决于各种因素，例如疾病或状况的罕见性以及治疗效果的大小。克唑替尼还对PROFILE 1005中的HRQOL表现出积极作用，后来被PROFILE 1007中的活性对照证实。尽管单臂临床试验不需要批准HRQOL数据，但它们可以提供有价值的补充数据以支持疗效和安全评估。　　

　　对于需要选择患者的情况（即，大部分患者没有表现出感兴趣的遗传事件），可靠的伴随诊断测试的开发是成功确定最有可能做出反应的患者的关键。在克唑替尼的情况下，伴随诊断测试的早期可用性使患者能够更准确地并且可能更快地选择患者加入临床试验计划，从而缩短了该MTA的开发时间表。　　

　　适当的附加分析对于增强单臂研究数据的标准分析可能很重要。例如，对于克唑替尼，在早期临床试验结果的解释中存在独特的挑战，包括缺乏其他疗法的比较历史数据，特别是在ALK患者人群中阳性NSCLC。　　

　　但是，并非所有提出的克唑替尼分析方法都可能需要MTA的批准。可以考虑对参加单臂临床试验的患者进行前瞻性检查，或将单臂临床试验的数据与历史研究的数据进行比较。但是，重要的是要表明，具有目标分子的特征不能预测标准疗法的临床疗效，也不能预测生物标志物的预后。此外，尽管不一定是获得监管批准的关键途径，但最终应评估标记物阴性疾病患者中新MTA的活性。对于克唑替尼，目前正在对前瞻性鉴定为ALK阴性的NSCLC患者进行评估。　　

　　III期随机临床试验PROFILE 1007证实了克唑替尼的有效性和安全性，与早期单臂I期和II期研究在ALK阳性NSCLC患者中的发现一致，包括与本文总结的各种回顾性疗效分析的一致性。因此，尽管回顾性探索性统计分析成功地预测了PROFILE 1007的疗效结果，但本研究反过来也验证了回顾性探索性统计分析，从而支持以下结论：单臂临床试验的结果可能足以获得监管部门的批准。　　

　　MTA单一疗法。在PROFILE 1001中，ALK患者阳性NSCLC的研究独立于治疗方案。在PROFILE 1005中，纳入了二线或后线NSCLC患者。尽管PROFILE 1001中只有少数未经治疗的NSCLC患者，但可以合理得出结论，独立于治疗方案的ORR结果的一致性可能已经足够使克唑替尼在整个治疗方案中获得广泛的适应症。确实，更广泛的适应症得到了正在进行的第二项随机III期研究PROFILE 1014（NCT01154140）的支持，该研究表明，克唑替尼与一线治疗标准化疗相比，克唑替尼的PFS显着改善了局部晚期患者的一线治疗或转移性ALK阳性NSCLC。　　

　　传统上，任何癌症临床开发计划中的首选终点都是OS。如上所述，克唑替尼的批准（在某些国家中为加速/有条件批准，在其他国家中为完全批准）则基于客观反应和反应持续时间，而不是基于OS。但是，应该指出的是，克唑替尼的反应迅速且持久，ORR具有临床意义，并且该结果得到MTA的生物学原理和合理选择的患者群体的支持。此外，与ORR数据一致，克唑替尼还显示了PFS的有意义的改善。自2003年以来提交给FDA的14项晚期NSCLC晚期治疗研究的综述（其中3项涉及分子选择患者群体中的MTA），提供了对ORR作为MTA单臂临床试验主要终点的潜在支持的支持。 ）。　　

　　基于单臂研究的监管批准时代始于2001年，当时伊马替尼基于四项单臂研究的结果获得了FDA批准。十年后，高响应率与克唑替尼观察导致了建议PROFILE 1001的一个单组的临床试验可用于MTA的早期批准，是足够的52甚至更短的时间铺平了道路其他MTA的批准。新一代ALK抑制剂ceritinib于最近才获得批准，该药在对crizotinib耐药或ALK阳性转移性NSCLC耐药的患者进行一项单臂研究后3年，在美国获得了加速批准。同样，下一代ALK抑制剂，alectinib，在ALK一个单组研究抑制剂初治患者有先进的启动只是不到4年后，被批准在日本ALK -rearranged非小细胞肺癌。　　

　　但是，采用加速方法的风险是，如未完全了解药物的毒性，可能会获得批准，如庞加替尼（ponatinib）的情况所示，该药物最初是在2012年基于单臂研究的结果批准的。从长期来看在这方面和其他监视单臂临床试验，但透露血栓性事件的高利率，首先导致普纳替尼撤出在2013年，随后在重新用在2014年较窄的指示然而到目前为止，这似乎是一个孤立的案例。在2011年至2015年初FDA批准的24种癌症药物加速批准中，有13项基于单臂临床试验（9项涉及目标或分子选择的患者人群，4项涉及未选择的患者人群）。在这24个有条件的批准中，上市后要求的交付和完全批准的转换直到克唑替尼才实现。　　

　　上述用于治疗癌症患者的高效MTA的问世，促使FDA，制药行业，癌症研究基金会以及癌症研究与治疗中心的代表提出了一套确定单臂治疗的标准。研究足够强大，足以支持传统的批准。这些标准包括由强有力的科学依据所支持的行动者的行动机制；为明确的患者人群指定的治疗方法；实质性持久肿瘤反应的证明明显超出了现有疗法；以及有利的利益风险评估。还指出了依赖单药临床试验数据的局限性。　　

　　例如，使用ORR作为长期临床获益的替代品（必须在随机试验中进行验证），以及需要确定一个比较数据集以用作历史对照。此外，有必要根据疾病，衰老或其他特征来确定是否出现急诊不良事件是由于MTA引起的。如本文所述，支持加速批准克唑替尼Crizotinib的单药研究和回顾性统计分析符合这些标准并解决了所引起的局限性，代表了其应用的成功案例。此外，他们重申前瞻性单臂研究足以批准MTA，因此在这种情况下无需进行随机对照试验。详情请扫码咨询：