研究卡博替尼Cabozantinib对骨微环境的直接作用

　　Cabozantinib是一种c-MET和血管内皮生长因子受体2抑制剂，被证明可延长去势抵抗性前列腺癌和转移性肾癌的无进展生存期并改善与骨骼疾病相关的终点。我们的目的是使用原代破骨细胞和成骨细胞的全人类模型研究卡博替尼对骨微环境的直接作用。　　

　　破骨细胞与从健康供体中分离出的单核细胞有区别；成骨细胞源自人间充质干细胞，其取自骨科手术患者的骨碎片。通过抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）染色和骨吸收测定来评估破骨细胞的活性，通过碱性磷酸酶和茜素红染色来检测成骨细胞的分化。　　

　　我们的结果表明，非细胞毒性剂量的卡博替尼显着抑制破骨细胞分化（p=0.0145）和骨吸收活性（p=0.0252）。此外，卡博替尼可下调破骨细胞标志物基因TRAP（p=0.006），组织蛋白酶K（p=0.004）和核因子kB受体激活剂（RANK）的表达（p=0.001）。卡博替尼治疗对成骨细胞的生存能力或分化没有影响，但会增加骨保护素mRNA（p=0.015）和蛋白质水平（p=0.004），并下调核因子kB配体的受体激活剂（RANKL））在mRNA（p<0.001）和蛋白质水平（p=0.043）上均显示。卡博替尼预处理的成骨细胞与未经处理的破骨细胞之间的直接细胞间接触证实了卡博替尼的间接抗再吸收作用。　　

　　我们证明卡博替尼“直接”抑制成骨细胞功能，“间接”抑制成骨细胞中RANKL/骨保护素的比例。　　

　　卡博替尼是一种口服生物利用型酪氨酸激酶抑制剂，对促进肿瘤进展和血管生成的c-MET和血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）具有很强的活性。破骨细胞和成骨细胞也表达c-MET和VEGFR2和分泌对c-MET，肝细胞生长因子（HGF）的唯一的已知配体，支承在骨重塑调节HGF/MET信号传导轴的重要性。　　

　　在前列腺癌的骨转移的动物模型的临床前研究表明，抑制卡博替尼肿瘤的增殖和骨吸收，表明这两个肿瘤和骨微环境可表示卡博替尼目标。此外，在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者的II期研究中，卡博替尼与增加的骨扫描分辨率，超过60％的患者疼痛缓解以及无进展生存期（PFS）显着改善相关安慰剂。　　

　　在随后的III期临床试验（COMET-1）中，与泼尼松相比，卡博替尼未增加总生存期（OS）（主要终点）。但是，卡博替尼与第12周的骨扫描反应改善（卡博替尼42％，泼尼松3％），无进展生存期（卡博替尼组中位数为5.5个月，泼尼松组中位数为2.8个月）相关，减少骨骼相关事件（SRE）率（接受卡博替尼治疗的患者为14％，接受泼尼松治疗的患者为21％）。　　

　　最近，一项III期研究（METEOR）显示，与依维莫司相比，卡博替尼可降低转移性肾细胞癌（RCC）患者的疾病进展或死亡风险。此外，在预先评估的接受卡博替尼治疗的转移性骨病患者亚组中（23％），观察到PFS明显延长（卡博替尼治疗组为7.4个月，依维莫司治疗为2.7个月）。此外，SRE，在男性中谁显示先前事件，是在在卡博替臂91例（16％）15观察到并且在依维莫司臂[90的31例（34％）。　　

　　总体而言，这些临床和临床前数据支持以下假设：骨微环境可能代表观察到的治疗反应的潜在介体，但尚不清楚卡博替尼Cabozantinib是否直接或间接作用于骨转移或间接调节破骨细胞和成骨细胞，或两者兼而有之。详情请扫码咨询：