克唑替尼(Xalkori)主要临床疗效

　　克唑替尼（Xalkori®，Pfizer）是c-MET，间变性淋巴瘤激酶（ALK）和ROS原癌基因1（ROS1）的II类多目标口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。2011年8月26日，克唑替尼成为FDA批准用于治疗局部晚期或转移性ALK融合阳性NSCLC（约占所有NSCLC的3-5％）的第一个靶向药物，经FDA批准的测试检测到。此适应症于2016年获得批准用于治疗ROS1阳性转移性NSCLC（约占该肿瘤类型的1％），最近又于2018年5月获得了突破性的治疗方法，用于治疗转移性NSCLC患者。MET在先前的铂类化学疗法后，外显子14改变（约占所有NSCLC的3-4％）进展。FDA还于2018年5月授予克唑替尼的名称，以用于复发/难治性ALK阳性的间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）患者。克唑替尼目前已被EMA批准用于治疗ALK阳性晚期NSCLC和ROS1阳性NSCLC的成人。建议剂量为每日两次250毫克口服胶囊。

　　首次获得FDA批准的依据是两项多中心单臂研究的初步结果：II PROFILE 1005期试验和I PROFILE 1001期第2部分扩展研究组。在提供最终数据时，这些研究招募了1215例患者局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC。在PROFILE 1005（Ñ= 1066），整体客观反应率（ORR）（主要终点）为52％，而在PROFILE 1001（Ñ= 149），ORR为60.8％。验证性随机，开放标签，III期研究PROFILE 1007在第二线治疗设置中比较了克唑替尼与标准治疗（培美曲塞或多西他赛）的疗效和安全性。共有347名患者入组。与化疗相比，克唑替尼的中位无进展生存期（mPFS）明显更长[7.7 vs 3.0个月，危险比（HR）0.49；95％置信区间（CI）为0.37–0.64，P<0.0001]。对克唑替尼，培美曲塞和多西他赛的缓解率分别为65.7％，29.3％和6.9％。

　　III期PROFILE 1014试验证实了克唑替尼在先前未治疗的晚期ALK阳性NSCLC中的活性，该试验在343例患者中比较了一线克唑替尼与顺铂或卡铂加培美曲塞的安全性和疗效。该研究达到了其主要终点，即无进展生存期（PFS），偏爱克唑替尼组（mPFS 10.9 vs 7个月，HR 0.45，P> 0.001）。克唑替尼和化疗的四年总生存率分别为56.6％和49.1％。值得注意的是，用克唑替尼治疗可改善患者报告的生活质量结果和更好的症状控制。

　　2016年批准的ROS1阳性转移性NSCLC的治疗基于一项多中心，前瞻性，单组试验，该研究招募了50例通过荧光原位杂交（FISH）（96％）或反向测定为ROS1阳性的患者转录聚合酶链反应（RT-PCR）（4％）分析。ORR为72％（95％CI 58-84），mPFS为19.2个月。

　　2018年突破性指定c-MET阳性NSCLC是基于I PROFILE 1001期研究的一项扩展研究结果，其中包括21位c-MET外显子14改变的NSCLC患者。在18例可评估患者中，观察到8例部分缓解（PR）（44％）和9例稳定疾病（SD）（50％）。

　　最后，基于两项试验的ALCL治疗突破性指定。第一项研究是多中心，单臂，开放标签的Ib A8081013期研究，该研究评估了克唑替尼在44例NSCLC以外的ALK阳性晚期恶性肿瘤成年患者中的应用。该试验包括18例淋巴瘤，9例炎症性肌纤维母细胞瘤（IMT）和17例其他肿瘤。在淋巴瘤患者中，观察到8例完全缓解（CR）和1例PR，2年PFS率为63％。第二项试验ADVL0912对40例儿科患者进行了克唑替尼的研究，其中包括26例复发/难治性ALK阳性ALCL和14例转移性或不可手术的ALK阳性IMT 。ALCL患者接受了两种不同的调整剂量克唑替尼：165 mg / m2（N= 6）或280 mg / m2（N= 20）。在两个治疗组中，ORR分别为83％（六个CR中的五个）和90％（16 CR和两个PR（共20个））。

　　克唑替尼目前正在其他几种肿瘤类型中进行临床评估，包括乳腺癌，前列腺癌，成胶质细胞瘤，葡萄膜黑色素瘤和MET扩增的胃腺癌。微信扫描下方二维码了解更多：