ALK融合癌蛋白抑制剂克唑替尼（crizonitib）的使用在ALK阳性非小细胞肺癌患者中取得了令人印象深刻的临床疗效。然而，对这种药物的获得性耐药不可避免地发生在大约一年之内，从而限制了这种新型靶向疗法的治疗益处。在这项研究中，我们发现自噬是在对crizonitib耐药的肺癌细胞中诱导的，并导致了耐药性。我们观察到耐克唑替尼的肺癌细胞株H3122CR-1中的ALK被下调，这与自噬的诱导存在因果关系。克唑替尼耐药的程度与自噬活性有关。耐克唑替尼的H3122CR-1细胞中自噬的激活涉及Akt / mTOR信号通路的改变。此外，我们证明了氯喹自噬抑制剂可以恢复H3122CR-1对克唑替尼的敏感性并增强其抗药性肺癌的功效。因此，调节自噬可能是克服ALK阳性肺癌中获得性crizonitib耐药性的新策略，值得探讨。
肺癌是常见的致死性恶性疾病。在所有肺癌中，非小细胞肺癌（NSCLC）占85％以上，其中大多数被诊断为晚期。靶向治疗代表了肺癌治疗的重要进展。克唑替尼（crizonitib）是经过临床评估的无变性淋巴瘤激酶（ALK）靶向药物，最近获得了加速批准，用于治疗带有棘皮动物微管相关蛋白4（EML4）-ALK融合蛋白的NSCLC患者。靶向这种致癌融合蛋白不仅获得了令人印象深刻的临床疗效，而且由于副作用较少，还提高了患者的生活质量。确实，许多患者对克唑替尼的初始治疗反应良好。但是，ALK+肺癌后来总是对这种药物产生抗药性。临床获益的中位持续时间约为10〜11 mo。因此，耐药性的出现限制了肺癌患者从这种治疗中进一步受益。已知对克唑替尼的获得性耐药可能是由于ALK激酶结构域内的继发突变，ELM4-ALK融合基因的扩增，旁分泌受体如表皮生长因子受体（EGFR）介导的HER活化引起的。在这里，我们报告了克唑替尼耐药性的一个先前未被认识的机制：自噬的诱导，对各种压力的保守反应以及细胞质和细胞器的自我消化过程，通过回收细胞成分进行能量利用，有助于克唑替尼治疗中的耐药性ALK+肺癌。我们发现自噬在耐克唑替尼的肺癌细胞中被激活，并且ALK蛋白的下调与诱导细胞保护性自噬存在因果关系。此外，我们证明了用氯喹（CQ）抑制自噬可以恢复耐药细胞对克唑替尼的敏感性并增强其对耐药肺癌的抗癌功效。这些观察结果为靶向自噬作为调节克唑替尼在肺癌治疗中耐药性的方法提供了理论依据。
获得性耐药构成限制克唑替尼（临床上第一个可用的ALK抑制剂）对ALK阳性NSCLC患者的治疗益处的主要障碍。克里唑替尼抗性的几种机制已经报道，包括ALK融合基因的第二个突变或扩增，代偿信号传导途径的活化和诸如EGFR的活化。因此，规避克唑替尼耐药性的方法非常重要。测试了crizotinib和gefitinib（一种EGFR酪氨酸激酶的小分子抑制剂）的组合，对那些仅包含增强的ERBB信号而没有继发性ALK突变或ALK基因扩增的耐药性肿瘤细胞显示出显着的生长抑制作用；但是，这种联合治疗未能完全逆转克唑替尼的耐药性，提示可能存在其他机制可能与细胞对该药物产生抗药性有关。为了更好地了解癌细胞如何改变对克唑替尼的敏感性，我们探讨了自噬的作用，自噬是决定细胞死亡或存活的关键细胞过程。我们发现耐克唑替尼的肺癌细胞的自噬水平上调，并且自噬的激活有助于获得性耐药。自噬抑制剂（例如CQ）可以在体外和体内恢复克唑替尼对耐药细胞的敏感性。
耐克唑替尼的肺癌细胞H3122CR-1显示，ALK和磷酸化ALK的表达下调并具有自噬功能。尽管我们证明了ALK的下调与自噬的上调之间存在因果关系，但ALK影响自噬的确切机制仍不清楚。Akt / mTOR途径可能将ALK活性与自噬诱导联系起来，因为已知ALK的表达改变会激活包括PI3K / Akt / mTOR在内的几种信号传导途径。在其他耐克唑替尼的癌细胞系中也观察到ALK的丢失或下调。通过该ALK丢失或下调的机制尚不清楚。此外，尽管在H3122和H3122CR-1细胞中均观察到了克唑替尼对Akt的抑制作用，仅在耐药细胞中观察到自噬的激活。这可能是因为敏感的癌细胞在受克唑替尼诱导的Akt抑制时死亡，而具有高表达和Akt活性的抗性癌细胞仍然存活并激活自噬作为生存策略。微信扫描下方二维码了解更多：
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