赛可瑞/克唑替尼危及生命的不良反应

　　在不同的克唑替尼（赛可瑞）试验中，频繁观察到的严重且危及生命的AE是肝毒性，间质性肺疾病（ILD）/肺炎，中性粒细胞减少和QT间隔延长。

　　1.肝毒性

　　在0.1％的患者中观察到克唑替尼诱导的肝毒性并具有致命的后果。分别在11％和6％的患者中观察到3或4级转氨酶升高。在<1％的患者中，同时出现ALT和/或AST≥3×ULN升高和总胆红素≥2×ULN升高，而碱性磷酸酶（ALP）没有明显升高。转氨酶升高通常发生在治疗的头2个月内，可以通过中断剂量和调整剂量来控制。值得注意的是，如果同时存在2级或更高的AST和/或ALT且在没有胆汁淤积或溶血的情况下总胆红素升高，则应停止克唑替尼治疗。

　　对于基线轻度肝功能不全的患者，推荐的克唑替尼起始剂量为每天两次200 mg。基线中度/重度肝功能不全患者的起始剂量建议为每天250 mg。建议在治疗的前两个月中每周监测一次包括ALT，AST和总胆红素在内的肝功能检查，然后每月一次或按照临床指示进行监测，对出现肝功能改变的患者进行更频繁的重复检查。

　　2.间质性肺疾病/肺炎

　　克唑替尼治疗的患者中有0.5％发生严重，威胁生命或致命的ILD /肺炎。在3％的患者中观察到任何等级的ILD，在1.0％的病例中观察到3或4级。这些不良事件通常在治疗的前三个月内发生。肺部症状提示ILD /肺炎的患者应接受监测，如果怀疑有这种不良事件，应停止克唑替尼的治疗。在诊断出与治疗有关的ILD /肺炎（任何级别）后，应永久停用克唑替尼。

　　3.QT间期延长

　　在不同试验中，至少有一项基线后心电图（ECG）评估的患者中有2.1％的患者报告QTc延长≥500 ms（N= 1619），在5.0中观察到QTc相对于基线的最大增加≥60 ms 1585名接受基线且至少一项基线后ECG评估的患者中的百分比。该AE与室性快速性心律失常或猝死的风险增加有关。据报道，在1.6％的患者中，全因果性3或4级QT延长。在一项专门的单臂心电图研究中，在第2天第1剂给药后6小时，QTc中相对于基线的最大平均变化为12.3 ms（95％CI 5.1-19.5）。

　　对于患有以下疾病的患者（如心动过缓，QTc延长的病史或易感性，相关的既存心脏病和/或电解质紊乱）或患有以下疾病的患者，应仔细评估克唑替尼的益处和潜在风险服用抗心律失常药或其他已知可延长QT间隔的药物。这些患者应谨慎使用克唑替尼，并需要定期监测心电图，电解质和肾功能。建议密切管理可能导致这种中毒风险增加的任何潜在不良事件，例如呕吐，腹泻，脱水或肾功能受损。

　　当QTc <500 ms时，如果QTc从基线升高≥60 ms，吃克唑替尼，并应征询心脏病专家的意见。如果QTc增加到≥500 ms，则必须立即进行心脏评估。QTc≥500 ms或从基线≥60 ms改变而出现扭转性尖端扭转或多形性室性心动过速或严重心律不齐的征兆/症状的患者应永久停用克唑替尼。

　　4.心动过缓

　　克唑替尼治疗的患者可能会出现症状性心动过缓（即晕厥，头晕，低血压），并且在整个临床试验中有2.4％的患者出现过症状性心动过缓，而全因心律失常的发生率高达13％。AE似乎是剂量依赖性的，克唑替尼浓度每升高100 ng / mL，心率平均下降2.5次/分钟。在开始治疗后数周，可能会出现克唑替尼对降低心率的全部作用。因此，应定期监测心率和血压。在无症状性心动过缓的情况下无需调整剂量，而对于不危及生命的症状性心动过缓，应暂停克唑替尼直至恢复；如果在没有伴随药物的情况下威胁生命的药物介导的心动过缓，则应永久停用克唑替尼引起心动过缓或低血压。如果可以调整或停用伴随用药，可以在症状缓解后每天一次以250 mg的剂量重新开始克唑替尼，并进行频繁监测。

　　应尽量避免将克唑替尼与其他缓动性药物（例如β受体阻滞剂，非二氢吡啶类钙通道阻滞剂（维拉帕米和地尔硫卓），可乐定，抗胆碱酯酶，毛果芸香碱和地高辛）合用。

　　5.心脏衰竭

　　克唑替尼的临床研究和上市后监测期间报告了严重，危及生命或致命性心力衰竭的病例。克唑替尼治疗期间应监测患者的心力衰竭体征和症状，无论以前是否有心脏疾病史。如果观察到此类症状，应酌情考虑减少剂量，中止治疗或中止治疗。

　　6.中性粒细胞减少症和白细胞减少症

　　在ALK阳性或ROS1阳性晚期NSCLC患者中的所有研究中，普遍报道3级或4级中性粒细胞减少（12％）。但是，只有不到0.5％的患者经历了发热性中性粒细胞减少。中性粒细胞减少症分别与3％和<1％的患者减少剂量或永久性停药有关。发生任何中性粒细胞减少症的中位时间为89天。在3％的患者中观察到3或4级白细胞减少症，其中位发作时间相似（85天，任何级别）。白细胞减少症与<0.5％的患者减少剂量相关，并且没有患者永久停止治疗。

　　应每月并按照临床指示对全血细胞计数（包括不同的白细胞计数）进行监测，并在3级或4级改变，发烧或感染的情况下进行更频繁的检测。

　　7.胃肠道穿孔

　　在克唑替尼的临床研究中，胃肠道穿孔被报告为严重的不良事件，在该药物上市后使用期间报告了致命的胃肠道穿孔。对于胃肠道穿孔风险较高的患者，应谨慎使用克唑替尼，对于发生这种AE的患者，应停止治疗。如果出现胃肠穿孔症状，应建议患者立即就医。

　　8.严重视力减退

　　克唑替尼治疗的患者中有0.2％的患者出现了严重的视力丧失的4级视野缺损，这可能是由于视神经萎缩和视神经疾病引起的。63％的患者经历了所有等级的视力障碍，最常见的是视觉障碍，视力模糊，视差和玻璃体漂浮物，尽管在95％的病例中，这些AE并不严重。0.4％的患者暂时中止治疗，而0.1％的患者与视力障碍有关的剂量减少。这些疾病的发作通常在治疗的第一周内开始。新出现4级视力丧失的患者应停止使用克唑替尼，这是指一只或两只眼睛的最佳矫正视力<1/10。发生这种不良事件时应进行眼科评估。由于缺乏足够的证据来确定严重视力丧失的患者恢复克唑替尼的风险，因此最终决定恢复克唑替尼的治疗应基于对患者潜在益处的仔细评估。如果视力障碍持续或恶化，建议进行眼科评估。

　　9.肾功能衰竭

　　克唑替尼治疗的患者在不同的临床试验中（<1％）和上市后监测期间均报告了肾功能衰竭和急性肾功能衰竭。还观察到需要血液透析的病例和致命的病例。因此，建议在基线和治疗期间监测患者的肾功能。

　　对于严重肾功能不全（肌酐清除率<30 mL / min），不需要腹膜透析或血液透析的患者，应将克唑替尼的起始剂量调整为每天250 mg。根据个体安全性和耐受性，在治疗至少4周后，可随后将剂量每天两次增加至200 mg。

　　总之，与治疗中断和剂量减少相关的常见的不良事件（≥3％，全因果关系频率）是中性粒细胞减少和转氨酶升高。18％的患者因AE而永久终止治疗。最常见的原因是ILD（1％）和转氨酶升高（1％）。除已经讨论过的致命性不良事件外，还包括呼吸窘迫综合征，心律不齐，肺栓塞，呼吸衰竭和败血症。微信扫描下方二维码了解更多：