卡博替尼(XL184)解决了骨骼扫描问题

　　受体酪氨酸激酶抑制剂卡博替尼（XL184，Cometriq）在针对多种适应症的治疗中表现出令人印象深刻的临床活性，最终证明其最近被批准用于甲状腺髓样癌。在具有向骨性的恶性肿瘤（前列腺，乳腺）中，有关该药物的早期临床报道的一个显着特征是能够快速，完全地解决骨扫描，即使在已经显示出可带来生存益处的治疗方法中，这种现象也几乎从未被观察到。在去势抵抗性前列腺癌中，并非所有常规反应指标都会在治疗后发生显着变化，从而增加了卡博替尼可能损害寻求放射性核素整合到重塑骨中的能力。

　　为了检验这个假设，18F–氟化钠（18F-NaF）正电子发射断层扫描（PET）和99m–亚甲基二膦酸（（99mTc-MDP）单光子发射计算机断层扫描（SPECT）扫描卡博替尼和相关抑制剂的治疗前后。在用卡博替尼治疗的动物中，观察到两种放射性示踪剂在骨重塑部位的积累均不断降低。考虑到已知卡博替尼可以抑制几种受体酪氨酸激酶，我们对具有更多选择性抑制剂的各种排列的药物进行了麻醉，以试图完善骨骼扫描分辨率的分子基础。血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制剂axitinib，MET抑制剂crizotinib或该组合均不能抑制在已知的生物活性剂量下18F-NaF积累。综上所述，尽管卡博替尼抑制放射性核素掺入骨重塑灶的机制尚不清楚，但这种现象在未进行过肿瘤治疗的模型中发生，表明在解释该事件的临床意义时应谨慎行事。

　　酪氨酸激酶（RTK）受体抑制剂卡博替尼由Exelixis，Inc.（加利福尼亚州南旧金山）和Bristol-Myers Squibb（纽约州，纽约）开发，由于在多种临床前癌症模型中也具有抗肿瘤作用，因此被开发用于临床。

　　由于据认为卡博替尼靶向的几种RTK可能部分参与了去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的病理生物学研究，因此开始了一项I / II期临床试验，其发现以摘要或同行评审的形式披露。 2011年至2013年的文献，有效治疗干预的证据（无进展生存期延迟，疼痛减轻，软组织病变消退，骨转换的血清标志物减少）的显着程度是部分或完全缓解99m-二膦酸tech（99mTc-MDP）单光子发射计算机断层扫描（SPECT），俗称“骨扫描”（大约68％的患者在其骨扫描中显示出一定的分辨率）。

　　鉴于全世界范围内的中心都常规使用骨骼扫描作为监测骨骼肿瘤负担和疾病通过骨骼进展的金标准，因此有足够的热情来实现这一里程碑。然而，这种效应的快速动力学-骨扫描分辨率在治疗后数周内发生-以及大约75％的患者使用正交诊断工具（血清前列腺特异性抗原[PSA]，磁共振成像[MRI]）持续存在疾病的证据向我们建议，这种作用不一定是由于（或预示）肿瘤消融所致。为此，我们建议更系统地研究卡博替尼对主动进行骨重塑的无肿瘤动物中求骨放射性核素积累的药理作用。

　　在这项研究中，我们报告了第一个证据，即全身性卡博替尼治疗可改善骨扫描分辨率，并具有肿瘤独立性。尽管在小型动物中手动重现同等程度的骨骼损伤具有挑战性，但在本研究的2年时间内，卡博替尼治疗抑制了所有动物队列中骨折部位的18F-NaF或99mTc-MDP摄取。为了消除这种现象的生物学影响，在同一动物模型中研究了两种选择性更高的VEGFR和MET抑制剂，未观察到对18F-NaF的影响。联合疗法也没有影响放射性核素的积累，迄今为止，卡博替尼在未使用过肿瘤的小鼠中进行骨扫描分辨率的分子基础仍然难以捉摸。

　　总体而言，该研究报告的数据表明，对于卡博替尼的其他确定靶标，需要对单一药物和药物组合进行更广泛的调查，以定义骨扫描分辨率的分子基础，我们目前正在为此努力。理解这种机制可能对骨转移相关的疼痛的治疗具有直接的意义，因为更具选择性的药物（或联合用药）可以概括卡博替尼的优点而无不良副作用。微信扫描下方二维码了解更多：