卡博替尼cabozantinib产生耐药性的潜在重要方面

　　对靶向癌症疗法的抗性主要归因于肿瘤细胞产生抗药性的能力或对具有抗药性的肿瘤细胞的预先存在的亚群的选择。尽管目前尚不清楚这些可能性中的哪些是我们产生TT和MZ-CRC-1细胞的耐药子代的基础，但我们的数据解决了MTC对FDA批准的药物vandetanib和卡博替尼cabozantinib产生耐药性的潜在重要方面。　　

　　耐药性可以通过多种机制来调用，例如遗传/表观遗传学改变或平行独立补偿机制的激活。Vandetanib和Cabozantinib具有不同的化学结构，尽管主要重叠，但它们的靶标并不完全相同。vandetanib抑制RET，血管内皮生长因子受体2和表皮生长因子受体，而cabozantinib抑制RET和血管内皮生长因子受体，其亲和力大于vandetanib和c-MET/肝细胞生长因子受体。有趣的是，在这项研究中产生的耐药性TT和MZ-CRC-1细胞对这些抑制剂表现出实质性的交叉耐药性，而RET序列，剪接或自磷酸化没有任何显着变化。　　

　　因此，它们的耐药性可能是由于影响下游RET，其他上述RTK和/或它们的途径的机制所致。尽管这种可能性值得进一步研究，但我们目前的数据表明，vandetanib和cabozantinib可以影响MTC细胞中的线粒体活性和生物能。值得注意的是，已知某些RTK可以调节线粒体的活性，最近一项使用飞行模型的研究报道RET可以促进线粒体的呼吸和完整性。这些发现与我们观察到的vandetanib和cabozantinib的作用一致。这样，这些抑制剂对RET和/或其他RTK的抑制可能会抑制MTC细胞中的线粒体能量代谢，最终导致产生耐药性的选择压力。　　

　　线粒体通常在癌症中失调，并且肿瘤细胞对线粒体的依赖性增加可能提供设计新治疗策略的机会。我们最近证明了线粒体作为MTC治疗靶标的潜力。本研究始终支持这种潜力，并为先进的治疗策略提供了新颖的思路。TPP-缀合代谢干扰剂的简言之，肿瘤抑制效果归因于他们的Δψ米依赖性富集在线粒体和能量代谢和氧化还原平衡在肿瘤细胞中的随后的中断。　　

　　虽然比较高Δψ米在肿瘤细胞中合理化使用TPP的作为有效车辆用于癌症的药物递送，我们目前的研究表明，这种策略，如果用vandetanib和卡博替结合，可能会变得更加有效地用于治疗MTC因为这些RTK抑制剂将提高Δψ米依赖性摄取/保留TTC偶联剂在MTC细胞中。重要的是，这些抑制剂不仅在未使用过药物的药物中而且在耐药的TT细胞中都增强了Mito-CP和Mito-Q，这表明这种组合也可能具有耐药性MTC的潜力。　　

　　将Mito-CP和Mito-Q与RTK抑制剂结合使用可能会有更多好处。在使用vandetanib和cabozantinib的MTC治疗中，剂量限制毒性是一个关键问题。在我们的动物实验中，vandetanib联合Mito-CP的体重减轻比vandetanib单一疗法要少。尽管这可能是由于联合治疗组中vandetanib的给药频率降低，但值得注意的是，Mito-CP和Mito-Q尽管对癌细胞有毒，但最初被设计为抗氧化剂，可保护正常细胞免受氧化应激。　　

　　确实，一项研究表明，Mito-Q可以改善大鼠模型中由阿霉素引起的心肌病，而不会干扰阿霉素的肿瘤抑制作用，这表明Mito-Q可用于克服由癌症药物引起的剂量限制性心肌病。鉴于这种潜力，评估这些药物是否可以改善vandetanib和cabozantinib的某些不良反应也很重要。总之，我们的发现表明：（i）MTC细胞可对vandetanib和cabozantinib产生交叉耐药性；（ii）Vandetanib和Cabozantinib影响MTC细胞中的线粒体活性；（iii）线粒体是MTC的主要治疗靶点；（iv）凡德他尼和卡博替尼与线粒体靶向药物联合使用可能具有抑制MTC的潜力。详情请扫码咨询：