克唑替尼Crizotinib和达沙替尼组合的抗肿瘤作用

　　这项I期试验的主要终点是确定crizotinib和dasatinib组合的RP2D。我们的结果表明，与A组相比，A组DL1（每天两次口服250mg克唑替尼加每天50mg达沙替尼）的毒性特征（19名患者中有4名观察到DLT[21％]），DL1（隔日口服250mg克唑替尼加每日140mg达沙替尼），其中18名患者中有4名（22％）观察到DLTs。因此，手臂A，DL1被确定为RP2D。　

　　不幸的是，研究中超过90％的患者经历了与药物相关的不良事件，而37-48％的患者经历了3级不良事件。尽管采取了最大的支持措施，但最常见的药物相关不良事件是胃肠道（腹泻：37-61％，恶心43-58％，呕吐：30-39％，厌食：29-30％）。此外，有15名患者（A组和B组之间）未纳入DLT评估，因为他们在干预的第一个周期内不能接受超过规定剂量的85％，因此被确定在DLT评估中无法评估。　　

　　无法完成第一个治疗周期的最常见原因是胃肠道不良事件，这在15例DLT评估中无法评估的患者中发生了8例（53％）。DLT包括A组的脱水，感染，恶心和呕吐，B组的肌酐增加，疲劳，恶心和厌食。最近的荟萃分析评估了临床试验中两种靶向药物的剂量，发现当没有重叠时目标，在超过一半的试验中，可以全剂量给予靶向药物的组合。然而，由于已知达沙替尼具有广泛的激酶靶标（39种蛋白质），因此预测毒性可能具有挑战性。因此，达沙替尼极有可能与克唑替尼具有重叠的靶标，这可能解释了本报告中所述组合的不良耐受性。　　

　　本研究的次要终点是研究克唑替尼和达沙替尼组合的抗肿瘤作用。在参与研究的61位患者中（A组31位，B组30位），有1位患者获得了部分缓解（前列腺癌患者为-34％，尽管该患者由于以下原因在1.1个月后退出研究）药物相关不良事件）和三名患者病情稳定超过6个月（肺腺癌患者10.3个月为−13％，透明细胞肉瘤患者7.3个月为+6％，−17％在患有黑色素瘤的患者中持续41.4+个月）。　　

　　低响应率的部分原因可能是我们没有根据他们的分子谱分析结果选择患者，例如MET改变预测了对克唑替尼或激酶失活的BRAF突变的反应，这些突变赋予了对dasatinib的敏感性（总共招募了3名MET像差已知的患者）。这与最近的一项综述（对346个已发表的临床试验的评估）一致，该研究表明，不使用生物标志物进行患者选择时，靶向治疗的总体缓解率为5.1％，而当患者选择使用生物标志物时的缓解率为42.0％。　　

　　基因组生物标志物的基础。此外，由于已知c-SRC是MET抑制的耐药机制之一，因此在某些患者经MET抑制剂治疗后肿瘤进展的某些患者中，可能需要给予crizotinib和dasatinib的组合。但是，我们无法招募此类患者来检验我们的假设。响应率低的另一个潜在原因可能是该组合的耐受性差。对于此组合方案或具有类似作用机制的方案的未来发展，研究人员在确定剂量时应考虑当前数据。　　

　　当前的研究有一些局限性。首先，患者是异质的。他们有多种肿瘤类型，并且已经接受了各种先前的疗法。其次，我们没有选择那些可能会被克唑替尼或达沙替尼靶向治疗的畸变患者。优选地，所有患者均应进行下一代测序或蛋白质组学分析，以鉴定目标靶标。例如，肺部腺癌患者病情稳定（−13％）持续10.1个月时，PDGFRBP123H改变，可能以达沙替尼靶向治疗。　　

　　总而言之，在每天两次250mgcrizotinib克唑替尼和每天50mgdasatinib的RP2D中，在晚期癌症患者中联合crizotinib和dasatinib是可行的。然而，令我们惊讶的是，大多数患者经历了与药物相关的不良事件，尤其是以胃肠道不良事件的形式出现，并且该组合的总体耐受性有限。因此，该组合的进一步发展可能受到限制。详情请扫码咨询：