克唑替尼(crizotinib)暴露前后的临床获益

　　回顾性分析表明，对于未曾治疗过克唑替尼（crizotinib）的间变性淋巴瘤激酶阳性（ALK +）非小细胞肺癌（NSCLC），培美曲塞（pemetrexed）的敏感性增强。我们报告了对接受克唑替尼和培美曲塞治疗的ALK +患者进行回顾性分析的结果，以确定是否存在任何临床交叉耐药性。据报道，先后服用培美曲塞的ALK +患者和克唑替尼（PEM-CRIZ）的无进展生存期（PFS）结果以及先用克唑替尼治疗然后再进行培美曲塞（CRIZ-PEM）治疗的ALK +患者的无进展生存期（PFS）结果得到报告。

　　克唑替尼在ALK + NSCLC中产生高应答率并延长PFS。回顾性分析表明，对初次使用crizotinib的ALK + NSCLC的培美曲塞的敏感性增强。crizotinib和pemetrexed之间的交叉耐药性先前尚未研究过。

　　结果：

　　可评估患者的客观缓解率：培美曲塞为66％（PEM-CRIZ）和75％（CRIZ-PEM），克唑替尼为84％（CRIZ-PEM）和66％（PEM-CRIZ）。对于PEM-CRIZ（n = 29），培美曲塞的中位PFS和eCNS PFS分别为6个月和克唑替尼10个月和14.5个月。对于CRIZ-PEM（n = 9），培美曲塞的中位PFS和eCNS PFS分别为4.5和3个月，克唑替尼分别为8.5和7.5个月。克唑替尼用药后，培美曲塞引起的总体PFS事件发生风险有统计学上的显着增加（P= .0277；危险比[HR]为2.5898； 95％置信区间[CI]为1.1100–6.0424），但差异有统计学意义。 eCNS PFS事件的风险不显着（P= 0.4913；HR，1.3521；95％CI，0.5727–3.1920）。服用克唑替尼的患者的总体或eCNS PFS均与培美曲塞相关的序列效应无关。

　　结论：

　　克唑替尼和培美曲塞是ALK + NSCLC中的活性药物。克唑替尼的PFS获益似乎比培美曲塞高。在克唑替尼治疗后，培美曲塞的PFS获益比克唑替尼治疗前要少，但是，这种差异仅对总体而非eCNS PFS具有统计学意义。培美曲塞暴露似乎并未影响克唑替尼的疗效。

　　我们的回顾性研究（包括来自3个不同部位的数据以及关于使用培美曲塞单药和联合疗法治疗的患者的数据）继续加强以前的发现，即IV期ALK + NSCLC表现出对培美曲塞的敏感性增强，总体PFS更长，应答率更高（6个月）与在最初的培美曲塞单药治疗和铂类联合治疗注册试验中治疗的未选择的NSCLC或腺癌患者相比，在crizotinib之前的研究组中分别有50％和60％的患者接受了治疗。

　　尽管将培美曲塞测序后的克唑替尼（CRIZ-PEM）与之前（PEM-CRIZ）相比，总体PFS事件在统计学上有显着增加，但这种回顾性分析仅是假设产生的，需要在较大的前瞻性试验中进行验证。在我们的分析中，每种药物的高ORR和中值PFS，无论其序列如何，都证明了crizotinib和pemetrexed似乎都是ALK + NSCLC的高效药物。

　　为了说明这一点，在迄今为止最大的回顾性系列研究中，使用来自PROFILE 1005 crizotinib研究的以往治疗方法的信息，在二线治疗中接受单药培美曲塞的141名ALK +患者在服用培美曲塞时具有中位进展时间5.4个月，尽管在我们的研究中对培美曲塞的应答率似乎比以前的研究更高，但是我们记录的使用培美曲塞的PFS以及PROFILE 1005回顾性分析中的PFS的确比中位PFS或进展时间（TTP）值要低。之前已报告的大约9个月。符合这一点，在培美曲塞治疗的患者的PFS的前瞻性随机PROFILE 1007是只有4.2个月7.7个月，患者服用克里唑蒂尼进行比较。

　　在克唑替尼治疗后，培美曲塞的PFS获益比克唑替尼治疗前要少，但是，这种差异仅对总体而非eCNS PFS具有统计学意义。需要更大的前瞻性研究系列，以调整相关的混杂效应，理想情况下，还需要有关患者肿瘤表达抗药性的特定机制的一些基于活检的信息。微信扫描下方二维码了解更多：