克唑替尼(crizotinib)联合达沙替尼治儿童胶质瘤

　　进行性/复发性高级和弥漫性桥脑神经胶质瘤（DIPG）是致命的。需要针对这些癌症至关重要的分子途径的治疗。我们进行了一项1期研究（第6轮设计），以确定此类患者中口服PDGFRA抑制剂dasatinib和口服c-Met抑制剂克唑替尼（crizotinib）的安全性和耐受剂量（MTD）。进行了两种药物的药代动力学。在给药达沙替尼之前和之后评估外周血单个核细胞（PBMC）中细胞途径活化的生物标志物。在肿瘤样品中研究了PDGFRA和MET的扩增以及PDGFRA突变。

　　研究入组了25名患者（中位年龄：11.9岁）。11例患者进行了DIPG检查。胶质母细胞瘤占病例的40％。每天两次给药时，达沙替尼（50mg / m2）和克唑替尼（130mg / m2或100mg / m2）的耐受性差。然后将药物管理改为每天一次。达沙替尼的剂量为50mg / m2，克唑替尼的剂量为215mg / m2每天一次是MTD。剂量限制性毒性包括腹泻，疲劳，蛋白尿，低钠血症，皮疹和4级中性粒细胞减少症。只有两名患者接受了至少6个月的治疗。没有观察到客观的放射学反应。达沙替尼和克唑替尼的药代动力学与以前的研究相当。达沙替尼给药后，PBMC中p-AKT /总AKT的比例出现了统计学上的显着下降。PDGFRA和MET扩增分别发现4例和2例。10个肿瘤中只有1个具有PDGFRA突变。

　　结论：这种药物组合耐受性差，其活性很小。我们不建议对儿童进行此组合的进一步测试。

　　使用小分子抑制剂治疗HGG和DIPG患儿的创新性临床试验的合理设计应理想地基于多种前提，包括选择抑制生物学相关靶点的药物，使用具有足够CNS渗透性的药物，如果可能的话，针对相关临床前模型的已证明活动。由于HGG和DIPG对治疗的抵抗力很高，因此人们对使用有前途的治疗组合抱有极大的热情。

　　我们报告有关达沙替尼和克唑替尼组合的详细临床，药代动力学和药效学数据。不幸的是，这种组合耐受性差，当在患有实体瘤的儿童中用作单一药物时，推荐的每日2期每日剂量分别占达沙替尼和克唑替尼MTD的29％和38％。的毒性的大多数观察，包括腹泻，恶心，呕吐，电解质紊乱，皮疹，并根据以前使用这些药物报道的不良反应低蛋白血症是可以预测的。然而，在肾病范围和低钠血症中观察到严重的蛋白尿是出乎意料的。没有观察到客观的放射学反应。

　　尽管我们最初设计了药代动力学研究来评估达沙替尼和克唑替尼之间的潜在相互作用，但受评估的患者数量有限，无法得出明确的结论。我们的患者中达沙替尼的Cmax和AUC显示出与先前在DIPG儿童中报告的结果相似的结果。同样，尽管两项研究之间在方法学上存在显着差异（例如，Czo，Cmax，Tmax，AUC0→t和明显的口腔清除率），但克唑替尼在我们患者中的几个药代动力学参数与近期在实体瘤患儿中报告的参数相当。 ，药物配方和药代动力学采样策略）。

　　我们的研究结果表明，达沙替尼给药后PBMC中p-AKT降低很有趣，尽管人们仍然担心达沙替尼在CNS中未达到临床有效浓度。基于报告其表达是预测响应于c-Met的抑制在HGG的临床前模型中进行等离子体HGF的纵向分析。未来使用c-Met抑制剂治疗中枢神经系统癌症的研究应进一步探讨血浆和脑脊液中HGF的浓度与治疗反应之间的关系。

　　该临床试验的结果需要在其设计可用数据的背景下进行解释。达沙替尼是最有效的市售PDGFRA抑制剂之一。在有或没有PDGFRA异常的HGG或DIPG衍生的细胞系中进行的多项体外研究表明，该药物具有活性，似乎主要具有抑制细胞生长的作用。然而，达沙替尼在抑制多个目标的乱大概占了很大的份额它的毒性。此外，作为对糖蛋白和BCRP的底物，现在人们认识到它的CNS渗透比最初认识到的要受到限制。最后，鉴于该药物的t1/2相当短，因此在该临床试验中达到的推荐2期剂量使该药物暴露时间较短。

　　同样，克唑替尼是本研究开始时唯一可商购的c-Met抑制剂。虽然有它的反对活动的轶事证据MET-amplified胶质母细胞瘤，现在很清楚的是，克里唑蒂尼的CNS渗透是最小的，不可能满足所有原发性中枢神经系统癌症的治疗。的一项研究最近报道有前途的达沙替尼和卡博替，另一个的c-Met抑制剂的组合的活性，针对DIPG衍生的细胞系。

　　我们相信，特异性更好的中枢神经系统渗透性PDGFRA和c-Met抑制剂值得在中枢神经系统癌症患儿中进行进一步测试。临床前研究能否确定肿瘤更可能对PDGFRA和/或c-Met抑制有反应的患者（例如，携带PDGFRA和/或MET扩增的患者）的亚组也至关重要。尽管我们在1期研究中对可用肿瘤进行了详细的分子分析，但我们并未根据患者肿瘤内特定遗传异常的存在来选择患者。值得注意的是，在接受该疗法治疗6个月的一名患者中发现了PDGFRA的局灶性扩增。虽然没有PDGFRA或MET在接受了12个周期治疗的患者的肿瘤中发现扩增，我们无法在其肿瘤中对PDGFRA进行测序。我们也无法针对最近描述的MET融合评估肿瘤。

　　根据之前提供的数据，尤其是明显的毒性和较低的推荐2期剂量，我们认为尚无必要对CNS癌症患儿中的dasatinib和crizotinib组合进行进一步测试。微信扫描下方二维码了解更多：