达克替尼/多泽润对未来的发展提供的作用

　　如临床前数据所示，达克替尼（多泽润）可能在其肿瘤带有HER2突变或扩增的患者中具有活性。在一项II期研究的30例接受达科替尼治疗的患者中，有3位外显子20突变患者达到了PR，而没有HER2扩增的患者没有客观反应。尽管达可替尼同时抑制EGFR，HER2和HER4酪氨酸激酶，但这些结果表明HER2突变人群具有广泛的异质性，只有少数患者可以从这种治疗中受益。预计将进行进一步的临床试验来确定哪一组分子选择的患者可以从达克替尼中获益。

　　达克替尼的另一个优点是与细胞毒性化学疗法的协同作用，最近已对其进行了研究。临床前研究表明，达克替尼在体外可增强ATP结合盒亚家族G成员2（ABCG2）底物药物（例如托泊替康和甲氨蝶呤）的作用，特别是在由于ABCG2过表达引起的多药耐药的情况下。在鼠异种移植模型中也观察到了这种特异性，其中达克替尼显着提高了拓扑替康的抗肿瘤功效。

　　一个尚待解决的问题是达可替尼对罕见突变的活性。尚无确凿的证据表明达可替尼对罕见突变有疗效，主要是因为该人群在临床试验中的代表性很差。但是，在ARCHER 1001研究中，在5名外显子20插入患者中，DCR为60％。此外，在Reckamp及其同事进行的2期研究中，有1位G719C（第18外显子）和S768I（第20外显子）突变的患者获得了客观应答。此外，据报道，体外分析了达克替尼对Ba / F3细胞的活性，G719X突变的IC50值<10 nM。

　　另一个关键问题是T790M突变作为对达克替尼的继发耐药性的发生率。正如临床前数据所暗示的那样，长时间暴露于达科替尼后，带有Del19，L858R或G719A突变的Ba / F3细胞可以发展成T790M和C797S突变。尽管尚无临床研究能够准确估算出T790M突变是对达科替尼的继发耐药性的发生率，但来自ARCHER 1017研究的血清样本分析表明，大约有一半的患者在TcomM突变时T790M突变呈阳性。进展。

　　目前有数项临床试验正在研究在NSCLC中使用达克替尼的新观点。一项I期临床试验正在评估剂量增加的达克替尼和奥希替尼组合在未曾用EGFR-TKI治疗的，具有EGFR活化突变的NSCLC患者中的安全性。另一项I期试验正在研究在有或没有C797S突变的患者中出现奥西替尼失败后达克替尼的疗效。另一项正在进行的I期临床试验的主要终点是严重肝功能不全（队列1）或肝功能正常（队列2）的患者单次服用达克替尼后的药代动力学参数。I / II期临床试验正在研究达克替尼和PD-0325901（MEK抑制剂）在患有KRAS突变型NSCLC的患者中的组合。最后，一项国际，多中心，II期临床试验正在评估有或无剂量滴定的达克替尼的安全性和有效性，作为具有EGFR激活突变的晚期NSCLC的一线药物。

　　总之，达克替尼的初步研究（包括EGFR WT患者）产生了阴性结果。但是，EGFR-TKIs的优势在具有EGFR激活突变的患者中提供。在这一人群中，ARCHER 1050试验证实了达可替尼的疗效，与第一代TKI吉非替尼相比，首次证明了OS的获益。尽管比奥西替尼具有更大的毒性负担，但达克替尼可被视为晚期EGFR突变的NSCLC患者的标准一线选择。更多关于达克替尼购买详情发可咨询下方微信。