FAK1（PTK2）可以作为克唑替尼Crizotinib抑制的相关靶标吗

　　2型神经纤维瘤病（NF2）是一种显性遗传的常染色体疾病，其特征是第8个颅神经的神经鞘瘤。的NF2在梅林肿瘤抑制基因编码，蛋白质牵连作为多个细胞信号传导途径的抑制。为了确定与NF2相关的恶性肿瘤的潜在药物靶标，我们评估了抑制酪氨酸激酶受体MET的后果。我们确定了crizotinib（一种MET和ALK抑制剂）是一种有效的NF2空施旺细胞体外增殖和体内肿瘤生长的抑制剂。

　　为了确定克利佐尼的靶标，我们采用了基于活性的蛋白质谱分析法（ABPP），从而确定了FAK1（PTK2）作为克唑替尼抑制的相关靶标。NF2-null神经鞘瘤细胞。随后的研究证实，FAK1的抑制作用足以抑制NF2动物模型中的肿瘤发生，并且耐克唑替尼的FAK1形式可以挽救治疗作用。这些研究确定一个FDA批准的药物作为NF2一种潜在的治疗和在划定的作用机制NF2-null雪旺氏细胞。　　

　　2型神经纤维瘤病（NF2）是一种遗传性很强的遗传常染色体疾病（在30,000中有1患），归因于NF2基因的杂合性丧失（LOH）。该疾病的主要特征是第八颅神经的雪旺氏细胞瘤的发展。在神经系统的各种肿瘤中，包括散发性神经鞘瘤，脑膜瘤和室管膜瘤，也已高频率地检测到了NF2基因座的突变和杂合性缺失（LOH）。的NF2的肿瘤抑制基因编码称为梅林（膜突，埃兹蛋白，并根蛋白样蛋白）69-kDa蛋白，在一些所述Rac1蛋白的调节中涉及的，RAS/MAPK，mTOR和河马信号通路。　　

　　先前的研究表明，Merlin与CD44相互作用并通过MET原癌基因（一种受体酪氨酸激酶）抑制信号传导。此外，分析NF2-null前庭神经鞘瘤证实MET表达和其它相关基因[失调4]。此外，几个研究已经证明，梅林用作组I的p21活化激酶（PAKS）的抑制剂，通过直接抑制和通过抑制小G蛋白的Rac1，所述PAKS的直接上游激活。

　　　　先前的研究表明，p21激活的激酶1（PAK1）激活MET信号传导，而这种活性的破坏会抑制PAK1驱动的非贴壁依赖性细胞的生长。这是在NF2的情况下尤其显著，如以前的工作已在NF2建立PAKS作为用于抑制必要效应和目标。这些发现暗示MET是在NF2丧失的背景下治疗抑制的潜在靶标。因此，我们着手确定MET抑制在与NF2相关的神经鞘瘤模型中是否有益。　　

　　为了实现这一目标，我们使用的药理学和遗传学方法来抑制MET和识别的FDA批准的药物克里唑替尼（PF-2341066），如肿瘤进展和细胞增殖的强效抑制剂NF2-null雪旺氏细胞。此外，我们的研究建立了抑制FAK1（PTK2）的作用，成为这些细胞中克唑替尼的主要作用机理。由于克唑替尼Crizotinib具有良好的耐受性，目前正在儿科临床试验中进行评估，因此我们的发现为评估NF2患者的这种药物提供了有力的依据。详情请扫码咨询：