F1174突变（突变的12％）对克唑替尼具有相对抗性，而R1275QALK突变（突变的43％）对克唑替尼敏感，例如L1170N / S，L1171N和L1196MALK突变。一项体外和体内临床前试验评估了劳拉替尼（解码乐）克服克唑替尼耐药性的功效，并表明劳拉替尼对其靶标具有更高的亲和力。神经母细胞瘤的临床前研究报告说，Y1278S具有致癌性（非配体依赖性激活），并且克唑替尼在具有ALKY1278S突变的神经母细胞瘤细胞系中在体外和体内均无效，而劳拉替尼似乎非常有效。Y1278S位于ALK激活环的1278-YRASYY-1283主题中。Donella-Deana等人证明了酪氨酸Y1278的初始磷酸化对于ALK-NPM融合中的A环活化具有重要作用。
间变性淋巴瘤激酶（ALK）编码高度保守的受体酪氨酸激酶，被描述为间变性大细胞淋巴瘤和其他癌症中的癌基因。ALK融合蛋白（主要是ALK-EML4）占所有非小细胞肺癌（NSCLCs）的3％至7％，并且这些肿瘤通常首先对克唑替尼（靶向ALK的酪氨酸激酶抑制剂[TKI]）敏感，在转移性环境中进行线疗法。神经母细胞瘤具有激活体细胞ALK的功能8％至9％的患者发生突变（高达14％的高危神经母细胞瘤），其中酪氨酸激酶结构域的三个关键位置（F1174，F1245和R1275）发生突变，约占所有突变的85％神经母细胞瘤中的ALK突变。ALK的激活也可能在3％至4％的患者中通过基因组扩增而发生，并且已经表明具有ALK遗传学改变的成神经细胞瘤患者也可以用克唑替尼治疗。
神经母细胞瘤是儿童中最常见的实体瘤，但成年患者则例外，因为每年每百万人中被诊断出的患者少于0.3人。克唑替尼已被证明在神经母细胞瘤中的疗效不如NSCLC，后者在近10％的患者中，ALK突变而非ALK融合是主要的致癌事件[，而ALK是最常见的体细胞突变基因。在I / II期试验（NCT00939770；克唑替尼用于治疗年轻的复发性或难治性实体瘤或间变性大细胞淋巴瘤的年轻患者）中，有11名ALK患者克唑替尼治疗突变的神经母细胞瘤。在这些患者中，一例反应完全，二例病情稳定。这种较低的功效部分是由于存在F1174LALK突变而引起的，该突变在成神经细胞瘤中很常见，并导致克唑替尼耐药。
在我们的患者中，从酪氨酸到丝氨酸的Y1278突变应抑制磷酸化，从而抑制ALK的活化但Guan等在临床前研究中表明，神经母细胞瘤中Y1278的磷酸化对于ALK活化不是必需的（与Y1283的磷酸化不同，后者是必不可少的）。Y1278涉及残基1278和1097之间的氢键，并稳定了ALK的非活性形式;因此，Y1278S突变可能有助于ALK激活。但是，这一假设尚未得到证实，因此具有Y1278S突变的ALK激活机制尚有争议。
Y1278S突变似乎是罕见的突变，但已在六名神经母细胞瘤患者中报道（癌症体细胞突变目录[COSMIC]数据库）。关于功效没有临床数据ALK报告了这六个肿瘤窝藏Y1278S抑制剂ALK突变，但在两名患者，临床前数据显示到克唑替尼在体外电阻（高浓度抑制50％[IC50]）。在此病例报告中，我们首次在成年神经母细胞瘤患者中证实了这一临床前发现。请注意，劳拉替尼治疗ALK的临床试验驱动的复发性或难治性神经母细胞瘤是神经母细胞瘤治疗新方法联盟（NANT）的一部分。该试验（NCT03107988；针对患有ALK驱动的复发性或难治性神经母细胞瘤的患者的ALK/ROS 1口服小分子抑制剂劳拉替尼[PF-06463922]的研究）尚未在欧洲招募，并且结果尚在研究中。
总而言之，我们显示劳拉替尼对神经母细胞瘤中的ALKY1278S突变有效，而该突变赋予对克唑替尼的主要耐药性。在其他癌症（例如NSCLC）中，需要更多有关劳拉替尼在Y1278SALK突变中功效的数据。更多详情可咨询下方微信。
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