乐伐替尼(lenvatinib)剂量发现

　　肝细胞癌（HCC）占全球原发性肝癌发生率的90％。乐伐替尼（Lenvatinib）是一种多激酶抑制剂，已被批准用于放射性碘难治性分化型甲状腺癌。在这项2期研究（202研究）中，我们旨在确定lenvatinib对于晚期HCC Child-Pugh A级受试者的最佳剂量。来自健康成年人和混合肿瘤类型受试者的1期研究的汇总数据，以及研究202在HCC受试者中，使用群体药代动力学方法进行了分析。

　　通过Logistic回归分析探讨了导致第1周期停药或剂量减少的紧急治疗不良事件与lenvatinib暴露之间的关系。接受者操作特征分析用于研究lenvatinib暴露和体重的最佳临界值，以识别出早期调整剂量的高危人群。最终的药代动力学模型包括体重对表观清除率和体积的影响。

　　在肝癌患者中，稳态时血浆浓度-时间曲线（AUC）下的lenvatinib面积与体重之间的关系表明，随着体重的减少，AUC会增加。观察到了暴露-反应关系，lenvatinib AUC较高且体重较低，导致较早停药或降低了剂量。体重和lenvatinib AUC的最佳分界值分别为57.8 kg和2430 ng·h / mL，以预测该组早期戒断或降低剂量的高风险。

　　乐伐替尼是一种口服多激酶抑制剂，除其他促血管生成和致癌途径（包括成纤维细胞生长因子受体1至4，血小板源性生长因子受体α和RET和KIT原癌基因。Lenvatinib被批准为用于基于相位3随机试验的结果放射性碘难治分化型甲状腺癌的治疗中的单一药剂并与依维莫司用于治疗晚期肾细胞癌的治疗组合以下1种现有抗血管生成治疗基于2期研究。

　　lenvatinib单剂的每日24 mg每日剂量（QD）通过探索在一定剂量水平下lenvatinib的最大耐受剂量，安全性，耐受性，药代动力学（PK）和药代动力学特性，生物标志物以及抗肿瘤功效来确定在具有1种不同给药方案的实体瘤受试者的整个全球1期计划中进行。单一试剂lenvatinib有管理毒性和证实的抗肿瘤活性在每个这些阶段1个研究。

　　体外和体内研究表明，lenvatinib主要在肝脏中代谢。在人肝微粒体，细胞色素P450（CYP）3A4是参与乐伐替尼的CYP介导的代谢（对文件卫材数据）的主要CYP同种型。对具有正常肝功能或轻度，中度或重度肝功能不全的受试者的lenvatinib PK特性的研究发现，患有重度肝病的受试者需要减少剂量。由于在HCC患者中发生并发肝病的毒性较高，因此建议对这些患者进行起始剂量评估。

　　在研究202的第2阶段部分中，lenvatinib 12 mg QD表现出良好的临床活性，根据修改后的《实体肿瘤缓解评估标准》的独立放射学审查，客观缓解率为37％，平均进展时间为7.4个月。然而，接受lenvatinib的受试者（34/46）中有74％需要减少剂量，尽管通过减少剂量可以控制lenvatinib TEAE，但这些数据表明较低的起始剂量对于某些受试者可能是最佳的。当前建模分析的目标是确定一种可以提高安全性并达到最佳疗效的剂量方案。

　　为了描述乐伐替尼在HCC受试者中的PK分布，将来自健康成年人的8项1期研究的PK数据，具有混合肿瘤类型的受试者的4项1期研究和来自202项HCC受试者的数据进行汇总和分析人口PK方法。该模型还包括协变量函数。健康受试者的lenvatinib CL / F比癌症患者高19％，ALP>正常上限时，CL / F降低14.8％，同时给予CYP3A4诱导剂使CL / F升高30％，而CYP3A4抑制剂使CL降低/ F 7.8％。这些影响的程度在受试者间的CL / F变异性之内（32.6％），因此与临床无关。这些结果与Gupta等人先前报道的分析结果相似。体重的影响包括在清除率和体积参数中，其中两个参数都随着体重的增加而增加。体重影响的模型估计与之前的分析相似。体重是解释CL / F个体间差异的主要协变量。但是，在该PK模型中，体重仅能解释CL / F个体间差异的10.5％。其他协变量解释了14.3％的CL / F个体间变异性，其余个体间变异性为未知变异性。同时，在研究202的第2阶段部分，在治疗过程中频繁且早期减少了剂量。实际上，在暴露-反应人群中的45位受试者中，有21位受试者（46.7％）经历了TEAE，导致在第1周期内剂量减少或停药。在周期1中导致剂量减少或中止的TEAE的发生与体重之间存在明显的关系，体重低的患者经历了早期剂量的减少或中止。体重低的患者可能会增加lenvatinib的暴露，这是因为体重会影响lenvatinib PK。因此，根据体重调整起始剂量可能是控制乐伐替尼对HCC受试者毒性的有效方法。

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