耐克唑替尼(crizotinib)的独立靶标

　　ALK阳性非小细胞肺癌对ALK抑制剂克唑替尼（crizotinib）具有高响应性，但耐药性通常会在治疗后一年内出现。在这项研究中，我们调查了IGF-1R是否是ALK阳性肺癌细胞中的独立药物靶标。我们证实，ALK和IGF-1R抑制剂联合治疗对ALK阳性肺癌细胞具有协同细胞毒性作用，并且在首次暴露于crizotinib后至少12天仍然存在这种情况。对克唑替尼具有抗药性的ALK阳性细胞未获得对IGF-1R抑制的交叉抗性，尽管在抗药性细胞中联合治疗产生的是累加性而非协同细胞毒性。我们得出的结论是，IGF-1R是ALK阳性肺癌的独立可药物治疗靶标，并支持联合治疗的试验。

　　我们成功地复制了Lovly等人的演示，克唑替尼与IGF-1R抑制剂协同作用可杀死ALK+肺腺癌细胞。我们进一步证明，在暴露于10μM 克唑替尼 24小时后，这种协同作用可以保留长达12天。但是，与Lovly等人相反。我们发现，在我们获得的克唑替尼耐药性模型中，克唑替尼与IGF-1R抑制作用的结合不再具有协同作用。具体而言，将克唑替尼添加到IGF-1R抑制剂中不会比仅通过IGF-1R抑制获得的细胞毒性增加。但是，最重要的是，我们的克唑替尼耐药细胞对IGF-1R抑制没有交叉耐药性。然而，尽管我们发现，CR-H3122细胞对ALK / IGF-1R双重抑制剂ceritinib产生了交叉耐药性，我们在获得性crizotinib耐药性模型中确实观察到对IGF-1R抑制的中等敏感性，这可能支持采用以下策略对克唑替尼耐药的患者进行单药治疗。

　　在我们的研究中，有趣的结果是在耐克唑替尼的细胞中对另一种双重ALK / IGF-1R抑制剂AZD3463没有交叉耐药性。我们提出，由于细胞似乎对协同ALK / IGF-1R细胞毒性不敏感，因此这可能是由于与克唑替尼和赛立替尼相比，该药物与ALK的结合特性发生了改变。将需要对这些细胞进行进一步分析，以确定是否存在ALK突变，以及这些突变是否赋予对ceritinib和AZD3463的差异敏感性。

　　与对照细胞相比，我们的抗性细胞中激酶磷酸化的改变与我们的药物细胞毒性结果一致。与临床观察相反的是Lovly等。我们在克唑替尼耐药细胞中未观察到IGF-1R磷酸化的增加。但是，我们也研究了MAPK途径，因为Hrustanovic等人对此进行了强有力的论证。我们的发现与这个假设是一致的。值得注意的是，我们测得的最显着变化是SRC磷酸化，这也与Crystal等人的临床观察结果一致。SRC激活突变赋予患者ALK抑制剂耐药性。正在进行的工作将确定SRC抑制剂是否会使这些细胞对克唑替尼毒性再敏感。

　　最近对晚期非小细胞肺癌中IGF-1R抑制剂AXL1717的研究为ALK / IGF-1R联合抑制作为临床策略的实际可行性提供了支持。早期的结果表明，作为单一疗法AX1717是一样有效现有化疗和以较少的毒性。此外，最近对326名NSCLC患者的研究证实了IGF-1R激活在非小细胞肺癌预后中的作用。

　　总之，我们的结果证实了以下假设：ALK和IGF-1R联合抑制作用克服了ALK+肺癌细胞中的克唑替尼（crizotinib）耐药性，但未必克服了克唑替尼耐药性。我们的结果也支持以下假设：ALK和IGF-1R是ALK阳性肺癌的独立可药物治疗靶标。微信扫描下方二维码了解更多：