他拉唑帕尼(Talazoparib)的血浆暴露

　　目的

　　体外数据显示，他拉唑帕尼（Talazoparib）是P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌抗性蛋白转运蛋白的底物。这项针对晚期实体瘤患者的开放式，两臂，药物与药物相互作用的1期研究评估了P-gp抑制剂（伊曲康唑）和P-gp诱导剂（利福平）对单剂药代动力学的影响他拉唑帕尼的治疗。还评估了单剂量他拉唑帕尼在有或没有伊曲康唑或利福平的情况下的安全性和耐受性。

　　方法：

　　入组患者36例（A臂[itraconazole]，n= 19； Arm B [rifampicin]，n= 17）。两组患者均单独接受2次单次口服他拉唑帕尼（0.5 mg，A组； 1 mg，B组），并每日多次口服伊曲康唑（Arm A）或利福平（Arm B）。

　　结果：

　　相对于单独使用他拉唑帕尼，依他康唑和他拉唑帕尼的共同给药在血浆浓度-时间曲线下，从时间0外推至无穷大时，他拉唑帕尼的面积增加了约56％，最大观察到的血浆浓度约40％。利福平和他拉唑帕尼的共同给药使他唑帕尼的最大观察血药浓度增加了约37％（几何平均比率136.6％[90％置信区间103.2-180.9]）；相对于单独的他拉唑帕尼，曲线下的面积没有受到影响（几何平均比率102.0％[90％置信区间94.0-110.7]）。他拉唑帕尼的总体安全性与先前研究中观察到的安全性一致，在先前的研究中，他拉唑帕尼以单剂量给药。

　　结论：

　　与单独使用他拉唑帕尼相比，伊曲康唑的共同给药增加了他拉唑帕尼的血浆暴露。如果不能避免同时使用有效的P-gp抑制剂，建议减少他拉唑帕尼的剂量。当他拉唑帕尼单独和利福平一起给药时，观察到相似的暴露，这表明利福平对他拉唑帕尼暴露的影响是有限的。

　　他拉唑帕尼的推荐剂量是1期剂量递增研究中确定的每天1毫克（QD）的最大耐受剂量（MTD）。晚期肿瘤患者中他唑帕尼1 mg QD的药代动力学（PK）分析表明，血浆他拉唑帕尼的暴露剂量与剂量范围0.025 mg至2 mg QD成正比，表明呈线性PK。Talazoparib迅速与中位时间观察到的最大血浆浓度的第一次出现（T吸收最大）范围从约1.0〜2.0小时后剂量。Talazoparib的肝脏代谢极少，而未改变的talazoparib的肾脏排泄是主要的清除途径。根据单次1 mg口服C-他拉唑帕尼给药后的尿排泄数据，绝对生物利用度至少为54.6％，吸收分数至少为68.7％。暴露-反应分析表明，EMBRACA研究中观察到的他拉唑帕尼暴露量增加与PFS延长有关。这一发现进一步支持使用1 mg QD的MTD作为他拉唑帕尼单药治疗实体瘤的推荐剂量，以提供最高的耐受性暴露，从而获得最佳的PFS结果。

　　总之，与单独给药的他拉唑帕尼相比，伊曲康唑和他拉唑帕尼的共同给药增加了他拉唑帕尼的血浆暴露，这与伊曲康唑对P-gp的抑制作用相一致。如果不可避免地要同时使用有效的P-gp抑制剂，建议减少他拉唑帕尼的剂量。单独使用他拉唑帕尼和利福平时，观察到相似的他拉唑帕尼暴露，这表明在他拉唑帕尼前30分钟施用利福平对他拉唑帕尼暴露的影响是有限的。他拉唑帕尼与多剂量伊曲康唑或利福平共同给药的安全性显示出良好的耐受性，并且与先前研究中他拉唑帕尼作为单剂量单药治疗的研究总体一致。微信扫描下方二维码了解更多：