对克唑替尼Crizotinib的原发耐药机制需要进一步研究

　　目前，关于ALK-TKIs的主要抵抗力的数据很少。据我们所知，我们的研究首次包括了一个相对较大的样本，以调查对克唑替尼反应较差的ALK阳性NSCLC患者的临床特征和生存结局。在6.5％的患者中观察到原发性耐药，这与以前的克唑替尼试验中报道的5–7％相一致。临床特征ALK阳性的患者在我们研究的主要阻力是类似于一般ALK人口（即腺癌组织学，从不吸烟者，年轻的年龄）。　　

　　由于长期PFS可以转化为良好的生存预后，因此在克唑替尼治疗之前，确定可有效区分PRR和LTR的因素至关重要。但是，我们的研究结果表明，除ECOG PS外，两组之间没有特定的基线临床病理因素。因此，我们的发现强调需要进行进一步的研究，以研究可靠的生物标志物，这些标志物可以预测ALK-TKI的治疗效果并探索潜在的主要耐药机制。　　

　　对原发性耐药机制的研究相对较少。多项研究表明，ALK重排的NSCLC患者中ALK重排的肿瘤中同时发生的基因改变可能会对克唑替尼的PFS产生负面影响。结果表明，与单药克唑替尼相比，接受多行TKI治疗的患者并发ALK激活突变更为常见，并且共存的TP53突变与克唑替尼治疗的ALK阳性NSCLC患者的不良生存相关。　　

　　我们还找到了TP53一名原发耐药的患者基线血浆中的突变，可能与她对克唑替尼的不良反应有关。此外，病例报告少数透露，在内在因素ALK -rearranged肺癌细胞，例如KRAS突变，MYC扩增18和Bim的缺失多态性，可能是负责向克里唑替尼初级电阻。不同的EML4 - ALK易位变体可能产生于ALKis鲜明的响应多样的意义ALK融合伙伴尚未完全阐明。　　

　　在我们的研究中，一种新颖的LTBP1 - ALK融合物通过NGS技术在原发性抗性的患者的基线样品检测，并且他的“金标准” FISH测定结果是ALK阳性。该融合基因以前尚未见报道，但是带有非典型LTBP1插入的EML4-ALK融合蛋白对克唑替尼的反应良好。25在未来的研究中，我们将探索产生此结果的潜在机制。由于NGS技术显示出可识别癌症潜在分子特征的出色能力，因此其作为分子筛查测试的临床应用可能会有利地改变ALK阳性NSCLC患者的临床结局。　　

　　为了进一步探索可以克服对克唑替尼的主要耐药性的治疗选择，我们调查了克唑替尼治疗失败后后续疗法的临床疗效，并分析了其对生存结果的影响。结果表明，对克唑替尼原发耐药的ALK阳性患者可以通过第二代ALKis或化学疗法获得治疗和生存获益，这两种方案之间没有发现显着差异。先前的研究表明，下一代ALKis，例如alectinib，ceritinib和lorlatinib，对克唑替尼耐药性显示出良好的反应。　　

　　这些ALK-TKI可以克服由“ ALK依赖性”改变（例如ALK酪氨酸结构域突变或ALK基因扩增）引起的获得性抗性。但是，新型ALKis在对克唑替尼原发耐药的患者中的疗效尚未完全记录。Facchinetti等。首先报道了一位对克唑替尼原发耐药的ALK重排NSCLC患者，该患者经历了对赛立替尼的部分持久性反应。　　

　　临床前证据也证实了塞立替尼在克服克唑替尼耐药突变方面的潜在益处。因此，可以推测ALK中存在抗药性突变基线时的激酶结构域可能导致缺乏克唑替尼功效，而该功效可以被更有效的化合物下一代ALKis阻断。但是，其他耐药机制，包括药代动力学问题和患者间药物生物利用度的差异，也可能对克唑替尼的疗效产生影响。目前，ALK-TKI的范围很广，因此在做出最终治疗决策之前，必须获得用于肺癌的多重分子遗传图谱。　　

　　当前的研究存在一些不容忽视的局限性。首先，这是一项回顾性研究。患者样本很小，由于选择偏见，各组的特征部分失衡。第二，有限的患者在克唑替尼治疗后接受了测序治疗，因此我们无法比较不同ALKis和化疗方案的疗效。考虑到ALKis和化疗在后续治疗中的交叉，关于生存结局的结果需要谨慎解释。第三，只有两名患者有足够的标本进行NGS检测，因此基因改变和对克唑替尼的主要耐药性之间的关联仍然未知。　　

　　总之，这项研究表明，临床变量无法成功预测对克唑替尼Crizotinib治疗有主要抵抗力的患者的生存结局。这部分患者可以从下一代ALKis和化学疗法中获得治疗和生存益处。对克唑替尼的原发耐药机制需要进一步研究，NGS技术可能是筛选遗传变异和做出最终治疗决策的良好补充方法。详情请扫码咨询：