克唑替尼(crizotinib)治疗ALK阳性淋巴瘤

　　体外研究在2007年间变性大细胞淋巴瘤的实验模型中证实了克唑替尼（crizotinib）的细胞还原抗肿瘤活性。一个病例系列和一些病例报道描述了crizotinib在复发性或难治性间变性淋巴瘤激酶阳性间变性大细胞淋巴瘤中的用途。即使有关肾功能不全的克唑替尼剂量的数据有限，我们的病例仍成功接受了较低剂量的克唑替尼治疗。

　　案例介绍：

　　我们报告了一名48岁白人的病例，该人在先前的三个周期的环磷酰胺，阿霉素，长春新碱和泼尼松和三个周期的异环磷酰胺，卡铂和依托泊苷治疗后患有进行性疾病，因此不适合进行大剂量化疗由于状态不佳和肾功能不全而进行移植；他对单一药物克唑替尼有完全而持久的反应。由于他的肾功能不全，给予克唑替尼减量剂量（每天一次250毫克）。他已经完全缓解了两年以上。

　　结论：

　　我们的经验证实了克唑替尼在这种疾病中的活性。它表明，对于不宜采用更积极治疗的患者，长期使用克唑替尼是一个合理的选择，并表明克唑替尼可以以较低的剂量成功用于已有肾功能不全的患者。克唑替尼在间变性淋巴瘤激酶阳性的间变性大细胞淋巴瘤中的作用和时机尚不清楚，但我们在此综述的当前文献提供了可喜的结果，可能会导致克唑替尼在疾病过程中的早期研究。

　　我们的患者是一名48岁的白人，有2型糖尿病的既往病史，在出现B症状，右腋窝和锁骨上淋巴结肿大和脾肿大后，被诊断为IV期ALK + ALCL，小细胞变异。使用免疫组织化学和原位荧光证实ALK阳性使用ALK分离探针进行杂交。他接受了三个周期的环磷酰胺，阿霉素，长春新碱和泼尼松龙（CHOP）治疗，但病情发展为脾脏坏死，持续的B症状和恶性左胸腔积液。随后，他接受了脾切除术并使用PleurX导管引流了胸腔积液，并将他的化学疗法改为异环磷酰胺，卡铂和依托泊苷（ICE）。脾脏的病理显示持续的存活淋巴瘤。他接受了三个周期的ICE化疗。他最初对此有部分反应，但由于异环磷酰胺引起的脑病发作和进行性肾功能不全的发展使治疗变得复杂。他的血清肌酐基线为0.8 mg / dl，但升至1。在ICE的第三个周期时达到8 mg / dl，随后在2个月后达到5至6 mg / dl的峰值。肾脏活检显示淋巴细胞性间质性肾炎。

　　ICE的第二个周期后立即将每天两次250 mg的Crizotinib加入该方案，但由于腹泻7天后停药。在接受ICE的第三个周期六个星期后，他再次出现发烧（温度> 39°C），腋窝腺病，并且东部合作组织（ECOG）的工作状态从1下降到3。18岁的人表明患有持续性疾病F-氟脱氧葡萄糖（FDG）在他的腹膜后和右腋窝淋巴结的正电子发射断层扫描（PET）和计算机断层扫描（CT）图像上的亲和力。我们认为，由于表现不佳，抗病性和肾功能衰竭，他不再是自动SCT或同种SCT的候选人。每天一次（第0天）以250 mg的剂量重新开始克唑替尼。他的发烧在24小时内消失了。其他B症状和明显的腋窝腺病在一周内消失。在第76天进行的PET和CT图像显示了先前FDG-avid病变的完全分辨率。他的CR持续每天口服250 mg克唑替尼持续治疗29个月。不良反应包括轻度血小板减少症和腹泻。他的肾脏疾病已稳定，肌酐水平在4 mg / dl至5 mg / dl之间，无需特殊治疗，也无需透析。

　　克唑替尼是ALK酪氨酸激酶的耐受性良好的小分子抑制剂。它在带有激活性EML4-ALK易位的非小细胞肺癌（NSCLC）中具有显着活性，并已获得美国食品和药物管理局（FDA）的批准用于该适应症。克唑替尼已显示出对ALK阳性淋巴瘤具有体外活性。克唑替尼由于pSTAT3和BCL-2家族蛋白的下调而诱导凋亡，在治疗难治性ALK阳性ALCL的患者（如本例）中具有极好的潜力。

　　克唑替尼在患有复发/难治性ALK + ALCL的成年患者中使用克唑替尼的案例报道和小系列报道表明，即使经过大量预处理，此类淋巴瘤也极有可能对克唑替尼产生反应，其中约有一半的患者具有长期反应；但是，没有任何预处理参数能够预测出持久的CR。如PET-CT所示，很大比例的患者（并非全部）对治疗有反应，可迅速缓解B症状并迅速完成影像学检查。通常使用的克唑替尼剂量为每天两次250毫克。该治疗耐受性良好。

　　在许多情况下，克唑替尼被用作异体SCT的桥梁，尽管在其中一项研究中，患者在进行异体SCT之前于4周内使用克唑替尼复发。其他患者继续接受具有持久反应的单药克唑替尼治疗。Gambacorti Passerini等人报道了这些系列中最大的系列，克唑替尼用于9例难治性/复发性ALK + ALCL患者，所有患者最初反应良好。这些患者中有4例在连续21到40个月的随访期间接受连续克唑替尼治疗仍处于CR中。2例接受了allo-SCT并留在CR中，其中1例仍在克唑替尼治疗中。9名患者中有2名随后病情进展。儿童肿瘤小组对患有多种恶性肿瘤的小儿患者进行了一项前瞻性I期试验。

　　结果显示，在长期缓解的条件下，克唑替尼治疗的9名ALK突变型NHL患者中，有8名缓解了，7名出现了CR，还有5名仍然使用克唑替尼。微信扫描下方二维码了解更多：