赛可瑞/克唑替尼在肾癌中的长期疗效

　　乳头状肾细胞癌（pRCC）是肾脏组织学类型中第二常见的类型，约占所有肾细胞癌的15％。与缺乏标准治疗的透明细胞RCC（ccRCC）相比，它的预后较差。

　　案例介绍：

　　我们报道了一名51岁男性在舒尼替尼治疗后进行转移性pRCC（肝穹顶和左结肠腹膜癌变）并伴有MET扩增的病例。该患者参加了由UNICANCER支持的克唑替尼（赛可瑞）临床试验（NCT02034981），该试验旨在为患有克唑替尼的肿瘤患者在药物的一种生物靶标上具有基因组改变的患者提供使用该药物的途径。使用二线克唑替尼（250 mg /天），患者具有很好的耐受性，使用RECIST 1.1可以对目标病变进行部分缓解，并且具有19个月的临床疗效。

　　结论：在MET扩增的转移性pRCC中，克唑替尼可能是一种潜在的抑制met的治疗选择。

　　我们描述了一位1961年出生的患者，他是食品加工行业的一名经理，2012年2月被诊断为右肾肿块50 mm，导致部分右肾切除术。组织病理学检查显示肾小管-乳头状肾细胞癌1型，Fuhrman 2级，坏死20％，无血管栓塞或肾周浸润，R0，pT1bNx，波形蛋白+，CD 10+。2013年9月，腹部CT扫描（CT扫描）显示结节性腹膜浸润（右腹绞痛），右胁皮下结节，道格拉斯囊袋轻度腹膜腔积液，以及直肠前结核。在进行对照CT扫描后，确认病变的稳定性，进行了手术。病理结果证实了乳头状肾细胞癌的形态学，乳头状和泡沫状巨噬细胞（A，B，C）以及CK7（D），消旋酶/ P504S（E）的阳性和免疫组织化学（IHC）。

　　在此，我们介绍了一名男性患者，该患者患有mpRCC，在舒尼替尼治疗后进行性进展，其诊断为MET扩增导致在第二线使用克唑替尼，具有19个月的疗效，并且具有很好的耐受性（ECOG 0，100％专业活动）。病理学家，分子生物学家，放射肿瘤学家和医学肿瘤学家的多学科合作导致通过MET靶向成功实现了个性化医学的成功范例。有趣的是，钻石等。美国临床医师协会（PRC）描述了一种具有激活性MET基因突变的pRCC患者，该突变经舒尼替尼和依维莫司预处理，对酪氨酸激酶抑制剂（TKI：PF-04217903）反应长。但是这种情况在常规临床实践中是罕见的，例如MET与细胞内结构域MET突变（21％）相比，pRCC（Albiges等人系列的1型的81％）中拷贝数扩增的频率更高（11％）。此外，该TKI的开发已停止。

　　从生物学上讲，MET参与pRCC的证据是1997年发现的，遗传性pRCC患者在MET原癌基因（7q3位点）中存在种系错义突变，从而导致MET蛋白的组成型激活。最近，对220 pRCC的翻译分析表明，在46％的2型pRCC和81％的1型pRCC中存在DNA拷贝数改变（增益），明显高于透明细胞RCC。并且早先已经公开了基因拷贝数的增加与MET蛋白表达的上调有关。MET的另一大系列pRCC（n= 164）突变在17种肿瘤中发生，主要是在1型pRCC和酪氨酸激酶结构域中（14/17），并发现了另一种MET RNA转录物，导致MET以配体非依赖性的方式组成性活化。

　　关于克唑替尼，这种治疗是当前可用的MET-ALK-ROS1抑制剂，具有有利的毒性分布，并且通过医疗肿瘤学家用于非小细胞肺癌治疗。在我们治疗该患者时，尚无有关克唑替尼在pRCC中的疗效的数据。只有先前的病例报告描述了经舒尼替尼和替维替尼预处理的MET突变型pRCC患者；然而，与MET扩增相比，这种突变（碱基突变取代MET H1094L）很少见，患者仅接受克唑替尼治疗5个月（本患者为19个月）。我们的报告还重点介绍了在接受克唑替尼（crizotinib从放疗的前一天至第二天停药）的pRCC患者中，局部照射的可行性和疗效。有趣的是，2017年11月发表了CREATE试验（EORTC 90101）中包含的pRCC1患者的结果，该试验是一项多中心前瞻性II期临床试验，其中包括肿瘤具有导致ALK和/或MET活化的特异性改变并用克唑替尼治疗的患者。在4例MET驱动的pRCC1患者中，ORR为50％，1年PFS率为75％，而在16例MET非依赖性pRCC1患者中，ORR为6.3％，1年PFS为27。 ％。这项研究表明克唑替尼在pRCC中具有活性，可对MET突变或扩增的患者实现长期的疾病控制。

　　我们的病例报告说明并加强了这一发现，即克唑替尼在MET驱动的pRCC中更活跃，而精确的分子诊断对于pRCC的最佳治疗至关重要。如今，这项学术性的国家计划（28个地区中心）招募了235例以上的难治性恶性肿瘤患者，没有其他治疗选择。在ASCO 2018中，试验的结果证明了克唑替尼在难治性MET扩增的食管胃腺癌（ORR = 42.8％）中的疗效。对于pRCC患者的具体分析，数据尚不成熟，但是该病例报告和CREATE研究的数据是pRCC中精准医学的有希望的结果。

　　总之，由于克唑替尼（crizotinib）等MET抑制剂是有效，安全且现今可用的，因此pRCC中MET的分子记录似乎至关重要。微信扫描下方二维码了解更多：