肝功能不全对克唑替尼(Xalkori)安全性的影响

　　这项1期研究评估了肝功能不全对晚期癌症患者克唑替尼（Xalkori）的药代动力学和安全性的影响。

　　根据修改后的美国国家癌症研究所器官功能障碍工作组标准和组分配[正常（A1和A2），轻度（B），中度（C1和C2）或重度（D）]对患者的肝功能进行剂量分配。主要药代动力学终点包括浓度-时间曲线下的面积（以每日暴露量（AUC每天）和稳态下的最大血浆浓度（Cmax）。安全终点包括不良事件的类型，发生率，严重性以及与克唑替尼的关系。

　　结果：肝功能正常的患者的每日AUC和Cmax分别为7107 ng h / mL和375.1 ng / mL（A1）和5422 ng h / mL和283.9 ng / mL（A2）。B，C2和D组相对于A1组的调整后几何平均值的AUC日和Cmax比分别为91.12和91.20、114.08和108.87、64.47和72.63。75％的患者发生了任何与克唑替尼治疗相关的不良事件（TRAE）。3/4级TRAE发生率为25％，包括疲劳（6％），低钠血症（5％）和高胆红素血症（3％）。

　　结论：对于轻度肝功能不全的患者，建议不要调整批准的250 mg每日两次（BID）的克唑替尼剂量。对于中度肝功能不全的患者，推荐剂量为200 mg BID，对于重度肝功能不全的患者，建议剂量不应超过每日250 mg。肝功能不全组之间的不良事件似乎是一致的。

　　克唑替尼（Xalkori）是一种有效的口服小分子间变性淋巴瘤激酶（ALK），间充质上皮转化因子/肝细胞生长因子受体（c-Met），南芥原始受体（RON）和c-Ros癌基因1（ROS1）抑制剂。受体酪氨酸激酶。克唑替尼被批准为ALK阳性和/或ROS1阳性非小细胞肺癌的治疗。克唑替尼的批准剂量方案为每日两次250毫克（BID）。

　　这项研究的主要目的是评估肝损伤对晚期癌症患者克唑替尼的稳态PK和安全性的影响。肝功能正常的患者（A1和A2组）分别接受克唑替尼200 mg BID和250 mg BID剂量的稳态CL / F相似，表明肝功能正常的患者200至250 mg BID之间存在线性PK 。克唑替尼在轻度肝功能不全患者（B组）中的PK与稳定状态下观察到的CL / F相似，肝功能正常的配对对照患者（A1组）相当，表明轻度肝功能不全或影响微乎其微在克唑替尼的PK上。在C组第1阶段接受250 mg QD克唑替尼治疗的患者的初步PK数据显示，总全身暴露量约为正常对照组（A1组）的一半。这表明接受250 mg QD剂量的中度肝功能不全患者口服后克唑替尼的消除效果与接受250 mg BID剂量的肝功能正常的患者相当。因此，根据这些PK结果，将250 mg BID的克唑替尼剂量视为中度肝功能不全患者的合适剂量。但是，尚不确定当剂量从250 mg QD增加到250 mg BID时，对于中度肝功能不全患者是否期望线性PK关系。所以，

　　当中度肝功能不全患者的剂量从250 mg QD（C1组）增至200 mg BID（C2组）时，克唑替尼的总暴露量增加超过剂量比例的增加（平均AUC每天从2305增加到8108） ng h / mL），表明克唑替尼在中度肝功能不全患者中的非线性PK在250 mg QD和200 mg BID之间进行了测试。

　　与相同肝功能正常的对照组（A2组）相比，当接受相同剂量的200 mg BID克唑替尼（BID）时，中度肝功能不全患者（C2组）表现出较高的全身暴露和较低的清除率，这表明克唑替尼的总清除率降低中度肝功能不全。此外，在接受克唑替尼200 mg BID的中度肝功能不全患者（组C2）中，克唑替尼的总全身暴露量与接受250 mg BID剂量的肝功能正常的患者（组A1）相当。

　　接受克唑替尼250 mg QD治疗的严重肝功能不全患者的克唑替尼的总全身暴露量（D组）低于接受250 mg BID剂量的正常肝功能不全患者（A1组）的总暴露量，但高于患者中度肝功能不全的患者接受250 mg QD（C1组）。基于这一观察结果和上述经验，中度肝功能不全患者将剂量从250 mg QD增加到200 mg BID的下一个剂量水平，不建议使用克唑替尼剂量高于250 mg QD的患者，并且未经患者测试伴有严重的肝功能损害。

　　这项研究的结果表明，肝功能不全患者的克唑替尼代谢为PF-06260182低于正常肝功能的患者，这表现为肝功能不全患者的代谢产物与父母的比率降低。

　　D组克唑替尼（0.03523）的未结合分数平均值与肝功能正常的患者相似（A1和A2组分别为0.03624和0.03066）。但是，应该注意的是，D组中蛋白质结合的变异性（46％）高于其他肝功能组（34％或更低），并且D组中可评估PK的患者人数最少（n= 6）。因此，应谨慎解释D组的结果。此外，蛋白质结合的变化不太可能与肝功能受损的程度相关，因为B组和C2组的平均未结合分数相似。

　　克唑替尼通常是可以耐受的，而TRAEs可以通过给药中断，减少剂量和/或标准药物治疗来控制。大多数TRAE均为1或2级。与TRAE相关的永久性停药频率较低（<5％），并且本研究中观察到的安全性概况与已知的克唑替尼安全性概况基本一致。此外，根据肝功能不全的程度，不良事件发生的频率也没有差异。

　　这项研究的结果是基于在不同程度的肝功能不全患者中观察到的血浆暴露，表明克唑替尼可以通过适当的剂量调整施用于肝功能不全患者。对于轻度肝功能不全的患者，建议不调整剂量。建议中度肝功能不全的患者以200 mg BID开始克唑替尼治疗。严重肝功能不全患者的克唑替尼剂量不应超过250 mg QD。微信扫描下方二维码了解更多：