赛可瑞/克唑替尼的耐药性能被卡博替尼克服

　　ROS1重排导致组成型ROS1活化，并具有强大的转化活性。在一项正在进行的1期试验中，ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）克唑替尼（赛可瑞）在患有ROS1融合的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中显示出显着的初始反应。然而，由于获得性突变（例如ROS1中的G2032R），癌症最终发展出对克唑替尼的抗药性。因此，需要了解ROS1重排NSCLC中的克唑替尼耐药机制，并确定克服该耐药的治疗策略。

　　检查了CD74-ROS1转化的Ba / F3细胞对多种ALK抑制剂的敏感性。通过用Ba / F3细胞进行N-乙基-N-亚硝基脲诱变来筛选CD74-ROS1融合中获得的ROS1抑制剂抗性突变。为了克服耐药性突变，我们使用了在临床实践中使用或目前正在临床试验中使用的小分子抑制剂和抗癌药物进行了高通量药物筛选。在具有G2032R突变的CD74-ROS1的CD74-ROS1突变Ba / F3细胞和对克唑替尼耐药的患者来源的癌细胞（MGH047）中评估了鉴定出的药物的作用。

　　结果：

　　我们在包括G2032R突变在内的ROS1激酶域中鉴定了多个新的克唑替尼耐药突变。作为高通量药物筛选的结果，我们发现cMET / RET / VEGFR抑制剂卡博替尼（XL184）有效抑制CD74-ROS1-WT以及带有Ba / F3和MGH047细胞的抗性突变体的存活。此外，卡博替尼可以通过所有新近鉴定的次级突变克服所有耐药性。

　　结论

　　我们开发了一种具有ROS1重排的NSCLC中对ROS1抑制剂的获得性耐药性的综合模型，并将卡博替尼确定为克服耐药性的治疗策略。

　　克唑替尼显示出是ROS1酪氨酸激酶的有效抑制剂，以及两个病例报告已经描述克唑替尼的活性患者ROS1-rearranged肺癌 。尽管克唑替尼在具有ROS1融合的NSCLC患者中表现出活性，但最终出现了耐药性肿瘤。最近，在克唑替尼治疗的耐药性肿瘤中发现了ROS1激酶结构域中的G2032R突变，该突变在治疗前未观察到。该突变位于ROS1激酶结构域的溶剂前沿区域，类似于在耐克唑替尼的ALK重排肺癌中鉴定出的G1202R ALK突变。我们先前曾报道，与所有接受检查的下一代ALK抑制剂相比，ALK G1202R突变赋予了对克唑替尼的高水平抗药性。因此，重要的是要确定可以克服G2032R ROS1突变的新型化合物，这些化合物在这些癌症中赋予克唑替尼耐药性。

　　为了克服由G2032R ROS1突变引起的对克唑替尼和赛瑞替尼的耐药性，我们进行了高通量药物筛选，随后筛选出卡博替尼（XL-184）是有效抑制细胞CD74-ROS1激酶和那些具有抑制作用的有效ROS1抑制剂。

　　总之，我们的研究清楚地表明，由于获得性突变（例如G2032R）而导致对克唑替尼耐药的癌症患者可能受益于对卡博替尼耐药的更有效的ROS1 TKI突变体形式。值得注意的是，尽管偶尔在耐克唑替尼的ALK融合阳性NSCLC患者中观察到溶剂前沿突变，但尚未确定ROS1阳性NSCLC中G2032R突变的频率。由于继发突变（例如关门突变）可能不代表获得性克唑替尼耐药的主要机制，因此需要进一步的研究来阐明耐药的其他机制。这些研究的结果对于在临床实践中选择针对TKI耐药性的最佳治疗策略至关重要。虽然，ROS1易位，卡博替尼可能能够预防或克服对ROS1抑制剂的耐药性。微信扫描下方二维码了解更多：