如何预测劳拉替尼(Lorlatinib)的临床结局

　　劳拉替尼（Lorlatinib）是一种选择性的，有效的，脑渗透性的第三代（代）ALK / ROS1 TKI，被批准用于先前已接受第二代ALK TKI治疗的晚期ALK+ 非小细胞肺癌NSCLC的患者。我们最近显示，第二代ALK TKI失败后的ALK突变肿瘤基因分型可能会确定更可能对劳拉替尼有反应的患者。为了确定其他分子反应的相关性，我们评估了早期ctDNA动力学是否可以预测劳拉替尼的临床结局。

　　方法：在正在进行的ph 2研究中招募的患者（NCT01970865）中，在基线（BL），第3天第1天（C3D1或6周）和治疗结束时前瞻性地收集血浆样品进行ctDNA分析。使用Guardant360分析血浆DNA。ALK改变（融合和/或突变）的变异等位基因分数（dVAF）2的变化计算为（平均VAFC3D1）–（平均VAFBL）；dVAF <0表示C3D1处的ctDNA减少。BOR，PFS和OS根据dVAF进行了评估。

　　结果：从先前用一种或多种第二代ALK TKIs处理过的158个ALK+pt收集的121对BL / C3D1样本中，有57个（47％）在BL处可检测到ALK改变。在C3D1，ALK的平均VAF与BL相比，融合和/或突变显着降低（-1.07，p = 0.0014）。在dVAF <0（n = 40）的患者中，平均肿瘤体积减少了26％，而在dVAF≥0（n = 13）的患者中，平均肿瘤体积仅减少了12％（p = 0.049）。对于CR / PR的患者，C3D1的平均dVAF显着低于BL，而SD或PD / IND则无显着性差异。dVAF分别为CR / PR，SD或PD / IND的dVAF -1.84，-0.74和+0.35（p = 0.0011、0.1444和0.3383）。dVAF <0（n = 44）的患者中位PFS为6.6个月（mo），而dVAF≥0（n = 13）的患者中位PFS为2.6 mo（HR = 2.6，95％CI：1.2，5.8）。dVAF <0（n = 34）时，OS中位数为18.0 mo，dVAF≥0（n = 13）时，OS中值为8.6 mo（HR 2.0，95％CI，HR 0.9-4.6）。

　　结论：早期ctDNA动力学可以预测劳拉替尼在ALK+NSCLC中的疗效，6周时ctDNA降低与更好的反应和更长的PFS相关。需要进一步的研究来验证这些发现并确定基于动态ctDNA监测的早期干预是否可以改善预后。微信扫描下方二维码了解更多：