卡博替尼Cabozantinib可同时抑制转移血管生成和肿瘤生长

　　受体酪氨酸激酶MET及其配体肝细胞生长因子（HGF）的信号通路对于细胞生长，存活和运动很重要，并且与VEGF的信号通路功能相关，而VEGF的信号通路被广泛认为是血管生成和血管生成的关键效应子。癌症进展。在许多人类恶性肿瘤中发现了MET / VEGF轴的失调，并且与肿瘤发生有关。卡博替尼（Cabozantinib）是一种小分子激酶抑制剂，对MET和VEGF受体2（VEGFR2）以及许多其他与肿瘤病理学有关的受体酪氨酸激酶也具有有效活性，包括RET，KIT，AXL，和FLT3。卡博替尼治疗在体外和体内肿瘤模型中均抑制MET和VEGFR2磷酸化并导致体外细胞侵袭的明显减少。

　　在小鼠模型中，卡博替尼显着改变了肿瘤病理学，导致肿瘤和内皮细胞增殖减少，并在乳腺癌，肺癌和神经胶质瘤肿瘤模型中增加了细胞凋亡和对肿瘤生长的剂量依赖性抑制。重要的是，在转移的实验模型中，卡博替尼的治疗并未增加肺部肿瘤的负担，这已在未靶向MET的VEGF信号抑制剂中观察到。总的来说，这些数据表明卡博替尼是一种在MET和VEGFR信号失调的癌症中抑制肿瘤血管生成和转移的有前途的药物。

　　尽管在正常的成人组织中发现MET和HGF的水平较低，但在广泛的人类肿瘤中它们的表达经常失调。MET的异位激活可促进肿瘤细胞存活，生长，血管生成，侵袭和转移。在临床前动物模型中，MET的过度表达和/或HGF已显示刺激肿瘤发生和转移，而MET或HGF表达的下调导致增加的细胞凋亡和降低的肿瘤生长和血管密度。在临床上，已在许多不同的肿瘤类型中观察到HGF和/或MET的表达失调，包括神经胶质瘤，黑素瘤，肝细胞癌，肾癌，胃癌，胰腺癌，前列腺癌，卵巢癌，乳腺癌和肺癌，并且通常与不良预后相关。总的来说，这些发现强烈暗示了MET / HGF信号传导在人类癌症的发病机理中。

　　血管生成的诱导已被越来越多地认为是肿瘤进展中的关键步骤，并且是癌性生长的标志之一。相应地，促血管生成信号分子VEGF及其受体VEGFR1，VEGFR2和VEGFR3在肿瘤发展中起关键作用。HGF也是一种有效的血管生成因子，可与VEGF协同作用以诱导血管生成。美国食品药物管理局批准的VEGF途径抑制剂贝伐单抗，舒尼替尼和索拉非尼已被证明在治疗多种类型的癌症中具有重要的临床意义，但其作用的特征是其在恢复肿瘤前数周或数月的初步临床获益生长与发展临床前研究发现，尽管连续的VEGF通路抑制起初会减慢肿瘤的生长并修剪肿瘤的脉管系统，但随后迅速进行快速的血运重建并增加了肿瘤的侵袭性。这些观察结果表明，癌症具有发展针对VEGF途径靶向抑制的抵抗力的能力。

　　肿瘤细胞对VEGF途径靶向抑制的逃避可能是对缺氧的反应。在缺氧条件下，缺氧诱导因子1α被上调，导致VEGF和MET的表达增加。这些反应显然允许肿瘤细胞通过刺激血管生成或迁移离开缺氧区来补偿缺氧环境。因为VEGF途径的抑制可导致缺氧的诱导，所以它也可能触发MET表达的上调，进而刺激肿瘤的侵袭。MET途径在舒尼替尼治疗对VEGF途径抑制的耐药性发展中起着重要作用。最近的研究还表明，使用VEGFR抑制剂（例如舒尼替尼，索拉非尼，西地尼布或靶向VEGFR2的抗体）可导致以侵袭性和转移性增加为特征的侵袭性肿瘤表型的发展，并且在接受西地尼布治疗的患者中，较高的MET表达水平。因此，同时靶向MET / VEGF轴的两个臂可能会严重破坏血管生成，肿瘤发生和癌症进展。

　　卡博替尼（XL184）是一种有效的MET和VEGFR2抑制剂，也可抑制RET，KIT，AXL和FLT3，所有这些都与肿瘤的发病机制有关。在这项研究中，我们报告了卡博替尼治疗对血管生成，细胞浸润，肿瘤生长和转移的影响。现在卡博替尼的仿制药也是比较推荐购买的，更多详情可咨询下方微信。