达克替尼/达可替尼疗效的潜在预测指标

　　背景：

　　达可替尼（达克替尼）是一种不可逆的pan-HER TKI，具有临床前（EGFRvIII +细胞系，SCCHN异种移植物）和临床活性（II期复发/转移性SCCHN； Razak等人，Ann Oncol2012）。但是，在这种情况下，与EGFR信号传导有关的功效的预测标志物知之甚少。

　　方法：在II期复发/转移性SCCHN的II期临床试验中，用一线达克替尼治疗的69名患者中，有48名具有治疗前的存档肿瘤标本，还有13名已进行了配对活检（治疗的第0天和第7天）。在档案组织上评估了EGFRvIII和PTEN（IHC），HPV基因分型和人类基因组突变（Sequenom OncoCarta Panel – 19个基因，238个突变）。在配对样本中评估了AKT，CC3，EGFR，ERK，HER2，HER3，MET，Ki67，pAKT，pEGFR，pERK，pHER2和pMET的IHC表达。这些标记物的存在/不存在或表达水平与反应率（RR）/临床获益（CB），PFS和OS相关。

　　结果：在具有档案组织的患者中，基于HPV，EGFRvIII，PTEN或突变的存在，RR / CB或PFS差异无统计学意义。HPV + pts中存在OS升高的趋势（HR 0.47，95％CI 0.21–1.07，P = 0.068）。在成对的活组织检查中，发现细胞质AKT，膜EGFR，核ERK和pAKT有一些表达变化。这些标志物的基础表达与RR / CB或PFS之间没有相关性。EGFR，pAKT，pERK和MET与基线的比率变化与RR / CB定性相关。PFS尚无统计学上的显着相关性，但某些分子（例如EGFR，pAKT）的表达水平存在有趣的质变。

　　结论：未确定预测疗效标志物。无法确定HPV +病例中OS的增加是由于预后还是预测作用。配对的活检表明，达克替尼与与EGFR相关的信号传导途径中多种元素表达的变化有关。由于配对活检的数量很少，并且生成了大量数据，因此需要对病例进行描述性研究。进一步的数据将在会议上介绍。临床试验信息：00768664。

　　达克替尼被设计和合成为pan-HER抑制剂，而第一代EGFR TKI（吉非替尼和厄洛替尼）仅有效抑制EGFR。达科替尼抑制50％（IC50）对野生型（WT）EGFR，ERBB2和ERBB4的纯化激酶活性的抑制浓度分别为6.0 nM，45.7 nM和73.7 nM。与此相反，在IC50为针对WT EGFR，ERBB2和ERBB4激酶吉非替尼是3.1纳米，343纳米和476分别nM的，并且IC50为厄洛替尼是0.56纳米，512纳米和790纳米。

　　即使作为泛HER抑制剂，达克替尼在抑制EGFR方面也比HER系列其他成员更好，并且具有可比但无优的IC50与第一代EGFR TKI相比，对WT EGFR具有抗性。除了抑制两个常见的激活EGFR突变（外显子19缺失和L858R取代）外，达科替尼还在具有EGFR外显子20 T790M抗性突变的吉非替尼耐药细胞系模型中具有抑制活性。达克替尼对细胞系HCC827（外显子19 del E746_A750）和H3255（L858R取代）的体外IC50分别为0.002 M和0.0007 M，对于吉非替尼，IC50分别为0.008 M和0.075 M，强调了达克替尼对两种常见EGFR突变的效力。此外，吉非替尼不抑制T790M，而达克替尼则具有潜在的抑制活性。

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