聚腺苷二磷酸核糖抑制剂他拉唑帕尼(Talazopari)对晚期乳腺癌患者以及BRCA1和BRCA2的生殖系突变（BRCA1 / 2）具有抗肿瘤活性。乳腺癌易感基因1或2（BRCA1 / 2）中具有有害突变的癌细胞缺乏DNA双链断裂的修复机制，从而使这些肿瘤高度依赖于单链断裂的修复途径。该途径受聚（二磷酸腺苷-核糖）聚合酶（PARP）的调节。在具有BRCA1 / 2突变的细胞中，PARP的抑制会由于不可修复的DNA损伤的积累而导致细胞死亡。除了催化抑制作用外，PARP抑制剂还可以诱导DNA损伤部位的PARP捕获。
捕获PARP-DNA复合物的能力因PARP抑制剂而异，与PARP催化抑制作用无关。临床前模型表明，将PARP捕获在DNA上可能比单独的酶抑制作用更有效地诱导癌细胞死亡。临床上，他拉唑帕尼已被证明是一种有效的PARP抑制剂，具有很强的催化抑制作用（半最大抑制浓度为4 nM），并且其PARP捕获潜能比目前其他PARP抑制剂高约100倍。在调查中。在一项1期试验中，他拉唑帕尼单药治疗（每天1 mg一次）在18周晚期乳腺癌和种系BRCA1 / 2突变的患者中，在24周时有50％的缓解率和86％的临床受益率。与他拉唑帕尼有关的最常见不良事件是贫血，血小板减少和轻度至中度疲劳。
在ABRAZO 2期研究中，他拉唑帕尼在两组患有转移性乳腺癌和种系BRCA1 / 2突变的患者中也具有单药活性。在先前对铂化学疗法有反应的患者中，有效率为21％；在先前未接触过铂类药物的晚期乳腺癌中，接受过三种或三种以上细胞毒性治疗的患者中，有效率为37％。
我们进行了一项随机，开放标签的3期临床试验，其中以2：1的比例分配了患有晚期乳腺癌和种系BRCA1 / 2突变的患者，以接受他唑帕尼（每日1毫克）或标准单药医师选择的治疗方法（卡培他滨，eribulin，吉西他滨或长春瑞滨，连续21天为一个周期）。主要终点是无进展生存期，这是通过盲法独立的中央评价来评估的。
在431名接受随机分组的患者中，有287名被分配接受他唑帕尼治疗，而144名被分配接受标准治疗。他拉唑帕尼组的中位无进展生存期显着长于标准疗法组（8.6个月vs. 5.6个月；疾病进展或死亡的危险比为0.54； 95％置信区间[CI]为0.41至0.71； P<0.001）。死亡的中期平均危险比为0.76（95％CI，0.55至1.06； P = 0.11 [预计事件的57％]）。他唑帕尼组的客观缓解率高于标准治疗组（62.6％vs. 27.2％;优势比为5.0; 95％CI为2.9至8.8; P <0.001）。55％接受他唑帕尼治疗的患者和38％接受标准疗法的患者发生了3-4级血液学不良事件（主要是贫血）。非血液学3级不良事件分别发生在32％和38％的患者中。患者报告的结局偏爱他拉曲帕尼；根据全球健康状况（生活质量和乳房症状量表），总体改善显着，临床有意义的恶化时间明显延迟。
在患有晚期乳腺癌和生殖系BRCA1 / 2突变的患者中，就无进展生存期而言，单药他拉唑帕尼比标准化疗具有显着优势。他拉唑帕尼的患者报告的结局优于其他药物。更多详情可咨询下方微信。
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