劳拉替尼(lorlatinib)的安全性研究

　　大多数ALK或ros1重排的非小细胞肺癌(NSCLC)患者对酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗敏感，但耐药性总是会发展，通常发生在中枢神经系统(CNS)。该研究旨在确定劳拉替尼（lorlatinib）的安全性、有效性和药代动力学特性。lorlatinib是一种新型的、强效的、选择性的、脑内穿透性ALK/ROS1 TKI，在晚期ALK-或ROS1阳性NSCLC患者中，具有临床前抵抗大多数已知耐药性突变的活性。

　　在这项正在进行的多中心1期研究中，符合条件的患者患有ALK或ros1阳性的晚期NSCLC。Lorlatinib口服剂量范围为10 - 200mg，每日一次或35 - 100mg，每日两次。对于部分患者，在lorlatinib治疗前进行肿瘤活检，以确定ALK耐药突变。对接受≥1次治疗的患者进行安全性评估;疗效评估在意向治疗人群(接受≥1剂量研究治疗，且ALK或ROS1重排阳性的患者)。主要终点是第1周期的剂量限制性毒性(dlt)；次要终点包括安全性、药代动力学和总缓解率(ORR)。

　　54例患者接受治疗，包括41例alk阳性和12例ros1阳性NSCLC。28例接受了≥2次TKIs治疗，39例中枢神经系统转移。54例患者中常见的治疗相关不良事件是高胆固醇血症(39例72%)、高甘油三酯血症(21例39%)、周围神经病变(21例39%)和周围水肿(21例39%)。一次DLT发生在200mg时(由于研究药物的毒性，在周期1中不能提供21次处方总剂量中的至少16次，在这种情况下，2级神经认知不良事件包括说话迟缓、心理状态和找词困难)。没有确定最大耐受剂量。推荐的2期剂量为每天100mg。alk阳性患者的ORR为19 (46%)/ 41 (95% CI, 31-63%);在接受2次以上TKIs治疗的患者中，26例患者的ORR为11例(42%)(95% CI, 23-63%)。在ros1阳性的患者中，包括7名接受克唑替尼治疗的患者，ORR是12名患者中的6名(50%)(95% CI, 21-79%)。在中枢神经系统和具有耐药性突变(如ALK G1202R)的肿瘤患者中观察到应答。

　　在这项1期剂量递增研究中，lorlatinib在ALK或ros1阳性晚期NSCLC患者中证实了全身和颅内活性，其中大多数患者有中枢神经系统转移，且≥2个TKIs治疗失败。因此，对于对现有TKIs耐药的患者，包括ALK阳性NSCLC的第二代ALK TKIs患者，劳拉替尼可能是一种有效的治疗策略。

　　在这项首次人体内剂量递增的研究中，劳拉替尼，一种强效的、选择性的、脑渗透的第三代ALK/ROS1抑制剂，在之前治疗过的ALK或ROS1阳性NSCLC患者中显示了抗肿瘤活性。

　　目前，晚期ALK阳性NSCLC的标准治疗包括一线的克里唑替尼，5随后是更有效的第二代ALK TKI，如ceritinib、alectinib或brigatinib。10-12先前的研究表明，大多数克唑替尼耐药的肿瘤仍然依赖于ALK，而更有效的抑制靶点就足以克服克唑替尼耐药。本研究中，洛拉替尼在生化和细胞测定方面比第二代ALK TKIs更有效，15、21在先前使用第一代和第二代ALK TKIs治疗的患者中具有很高的活性，26名患者中确认应答率为11(42%)，中位数DOR为11·7个月。因此，即使在第二代ALK TKI失败后，仍有相当比例的ALK阳性患者仍然依赖ALK，并从更强的ALK抑制中获益。

　　最近的研究发现了多种不同的耐二代ALK TKIs机制。与20-25%的克唑替尼耐药肿瘤获得继发性ALK突变相比，约50%的第二代TKIs耐药肿瘤发生继发性ALK突变，以ALK G1202R为主。临床前研究表明，lorlatinib对所有单一的ALK抗性突变体保持活性。21在这项研究中，我们观察到在所有8例有记录的ALK耐药突变的劳拉替尼前肿瘤标本中，包括4例ALK G1202R患者的肿瘤回归，表明这些肿瘤仍然依赖ALK。相比之下，我们观察到，在4名肿瘤未发生可检测到的ALK耐药突变的患者中，没有出现肿瘤退化。这一发现与在克唑替尼耐药的情况下观察到的情况截然不同，它表明，在第二代TKI治疗失败后，一些肿瘤可能会失去对ALK的依赖。我们研究的一个局限性是在使用lorlatinib之前，很少有患者接受了新生活检。需要更大规模的研究来确定在第二代抑制剂复发时检测到的ALK耐药突变是否可以作为对lorlatinib反应的分子预测因子。

　　劳拉替尼在这项研究中通常耐受性良好，主要为1级或2级AE。在RP2D上接受治疗的患者均无需降低剂量。已有报道了使用lorlatinib出现的几种副作用，包括外周水肿，体重增加和便秘。但是，某些副作用似乎是劳拉替尼所独有的。首先，高胆固醇血症和高甘油三酯血症是常见的不良事件。劳拉替尼引起脂质代谢失调的机制尚不清楚，但是这些不良事件很容易通过药物治疗（例如他汀类药物和贝特类药物）进行治疗。其次，约有四分之一的接受lorlatinib治疗的患者报告有轻度的神经认知副作用，包括多任务处理困难，言语减慢和短期记忆缺陷。54名患者中有8名（15％）也报告了情绪不稳定。神经认知和情绪副作用在剂量中断时均可逆转，而在剂量减少时可改善或缓解。

　　总之，这项研究完善了晚期ALK阳性NSCLC患者的治疗范例，并强调了开发越来越有效和泛抑制性的TKI来克服致癌基因驱动的癌症的耐药性的潜在效用。对于克唑替尼不再有效的患者，在大多数情况下，更有效的靶标抑制作用可引起持久反应。在第二代ALK TKI失败后，劳拉替尼在几乎一半的病例中有效，这很可能与那些具有靶点耐药机制并持续存在ALK依赖性的肿瘤相对应。微信扫描下方二维码了解更多：