达克替尼/多泽润相比于一代抑制剂抑制剂的优势

　　阿法替尼和达克替尼(多泽润)是FDA批准的第二代EGFR-TKI。这些药物是与EGFR和其他HER家族受体的激酶结构域形成共价键的不可逆抑制剂。结果，来自异二聚体和同二聚体的信号传导均被阻断。分析在阿法对Ba / F3细胞的体外活性，灵敏度高一些不常见的突变如G719A，E709K，Del18，K745_E746insTPVAIK，S768I，和L861Q。此外，阿法替尼已被证明对具有罕见突变（G719X，L861Q和S768I）的一部分患者有效。

　　在第一代EGFR-TKIs治疗的患者中，获得性耐药的最常见机制（50–60％）是外显子20中T790M点突变的发展。这种突变是由于在790位的蛋氨酸被苏氨酸取代ATP结合口袋的末端，并导致受体对ATP的亲和力增加。已描述了获得性耐药的其他几种EGFR依赖性和EGFR依赖性机制，包括其他罕见的EGFR突变，MET扩增，HER2扩增，PIK3CA突变或扩增，PTEN丢失，RAS / MAPK途径激活，BRAF突变，IGF-1R。 FGFR激活，SCLC转化等。

　　在体外和异种移植模型中，达克替尼尼在ATP结合口袋位点结合未配对的半胱氨酸，均能强烈抑制EGFR，ErbB2和ErbB4。与L858R / T790M突变（H1975，H3255 GR，的Ba / F3）吉非替尼抗性（IC 50> 10微摩尔/ L）使用的细胞系，达克替尼被证明是一种有效的抑制剂，其具有IC 50 0.44微摩尔/ L为H1975， H3255 GR为0.119μmol/ L，Ba / F3为300 nmol / L。达克替尼还能够抑制顺式表达T790M的Ba / F3细胞的增殖外显子19中的不同缺失，IC50在140至330 nmol / L之间。在对吉非替尼耐药的HCC827 Del / T790M异种移植模型中获得了相似的结果。在具有ErbB2突变（分别为Ins G776V，C和Ins774YVMA）或扩增（Calu-3和H1819细胞系）的细胞系（H1781和NIH-3T3）中也观察到了达可替尼的活性。

　　作为不可逆的抑制剂，与第一代TKIs相比，达克替尼具有更长的药效学作用。达克替尼还具有良好的药代动力学特性，包括高口服生物利用度（> 50％），高分布量（> 17 L / kg）和长半衰期（> 12小时）。第三代EGFR-TKIs的开发旨在针对常见的EGFR突变和T790M点突变，将其作为主要或次要耐药机制。另外，它们对WT EGFR的活性较低。奥希替尼是唯一获得FDA批准用于治疗EGFR突变的NSCLC的药物，针对WT EGFR，L858R突变和L858R / T790M突变的IC50值分别为184 nM，12 nM和1 nM。在细胞系中，奥西替尼的特征是对WT-EGFR细胞的活性低（IC50 480-1865 nM），对L858 / T790M（IC50 15 nM）和ex / 19del / T790M（IC50 6 nM）具有高活性。更多关于达克替尼购买详情发可咨询下方微信。