克唑替尼(crizotinib)对神经鞘瘤是否有益

　　2型神经纤维瘤病(NF2)是一种显性遗传性常染色体疾病，以第八脑神经神经鞘瘤为特征。NF2肿瘤抑制基因编码Merlin，一种参与多种细胞信号通路抑制的蛋白。为了识别nf2相关恶性肿瘤的潜在药物靶点，我们评估了抑制酪氨酸激酶受体MET的后果。发现一种MET和ALK抑制剂克唑替尼（crizotinib），能有效抑制NF2-null Schwann细胞体外增殖和体内肿瘤生长。为了确定crizotnib的靶点，我们采用了活性蛋白谱分析(activity-基蛋白谱分析(ABPP))，鉴定了FAK1 (PTK2)作为在nf2缺失的神经鞘瘤细胞中crizotinib抑制的相关靶点。随后的研究证实，在NF2的动物模型中，抑制FAK1足以抑制肿瘤发生，克唑替尼耐药形式的FAK1可以挽救治疗效果。这些研究确定了FDA批准的一种药物作为NF2的潜在治疗方法，并描述了NF2无效雪旺细胞的作用机制。

　　为了评估是否克唑替尼能抑制肿瘤生长的体内，我们采用NF2的原位模型概括神经鞘瘤的肿瘤微环境中，通过荧光素酶标记的注射NF2-null SC4细胞成髓神经。在该模型中，首先允许肿瘤形成，然后才开始治疗。从手术后3天开始，每三天通过生物发光成像（BLI）监测肿瘤进展，并记录每只动物的总通量计数。注射后十天，验证所有动物的通量读数相似，然后将动物随机纳入对照组或药物治疗的队列中，并进行治疗（100 mg / kg，IP，每天一次），持续24天。对队列中动物的通量读数进行分析表明，队列之间的肿瘤生长趋势显着不同，克唑替尼治疗的小鼠显示出明显较慢的肿瘤生长速度。治疗24天后，处死动物，取出肿瘤并称重。队列比较显示，与对照组相比，克唑替尼治疗组的平均肿瘤重量明显降低。总之，这些数据表明，克里唑替尼针对NF2-null雪旺氏细胞有显著抗增殖活性和抗肿瘤活性。

　　从临床角度来看，克唑替尼是评估NF2的极佳候选药物。它具有良好的耐受性，并且已经获得FDA批准，用于治疗对激活ALK融合呈阳性的转移性非小细胞肺癌患者。此外，克唑替尼正在I / II期试验中评估，用于患有复发/难治性实体瘤和原发性中枢神经系统肿瘤（例如神经母细胞瘤）的儿童（NCT00939770）。除了评估克唑替尼对NF2缺乏的神经鞘瘤的疗效外，克唑替尼还可以抵抗其他NF2-空瘤，如脑膜瘤和间皮瘤，应进行评估。虽然克唑替尼已开发成为MET / ALK抑制剂，但目前针对临床上各个阶段的许多针对FAK1的抑制剂已经开发出来。这些包括GSK2256098，PND-1186（VS-4718），PF-271（VS-6062）。一旦获得批准，这些药物可能代表NF2的其他治疗选择-肿瘤无效，因此应进行评估。有趣的是，我们对PND-1186和defactinib的研究表明，与克唑替尼相比，这些药物的效价相似。这表明克唑替尼对FAK1的抑制能力足以引起良好的效果。但是，要对这些药物进行真正的比较，最终需要在临床试验中进行评估。

　　总之，我们的研究确定FDA批准的药物克唑替尼在NF2-null神经鞘瘤中 有对抗效力。此外，我们的研究通过抑制FAK1确定了作用机制。鉴于缺乏针对NF2的治疗选择以及该药的良好耐受性，克唑替尼是对携带NF2缺陷型肿瘤的患者进行临床测试的有力候选者。微信扫描下方二维码了解更多：