乐伐替尼(lenvatinib)的免疫调节活性

　　血管生成抑制剂例如乐伐替尼（lenvatinib）和索拉非尼（sorafenib）和免疫检查点抑制剂（ICI）nivolumab被用于抗晚期肝细胞癌（HCC）的抗癌治疗。在这里，我们研究了乐伐替尼（一种针对血管内皮生长因子受体1-3，成纤维细胞生长因子受体1-4，血小板源性生长因子受体α，KIT和RET的多受体酪氨酸激酶抑制剂）的抗肿瘤和免疫调节活性。

　　我们发现lenvatinib和索拉非尼的抗肿瘤活性在免疫缺陷小鼠中没有差异，但是lenvatinib在免疫活性小鼠中显示出比索拉非尼更有效的抗肿瘤活性。lenvatinib的抗肿瘤活性在具有免疫能力的小鼠中比在免疫缺陷的小鼠中更大，并且被CD8+T细胞耗竭所削弱。在免疫活性小鼠中，单独使用lenvatinib加上抗PD-1抗体治疗可导致更多的肿瘤消退和更高的应答率。单细胞RNA测序分析表明，用lenvatinib联合或不联合抗PD-1抗体治疗可降低单核细胞和巨噬细胞群的比例，并增加CD8+T细胞群的比例。

　　这些数据表明，在与抗PD-1抗体联合治疗时，乐伐替尼具有免疫调节活性，有助于乐伐替尼的抗肿瘤活性并增强抗肿瘤活性。因此，乐伐替尼加上抗PD-1抗体的联合治疗值得进一步针对晚期HCC进行研究。

　　乐伐替尼（lenvatinib）是一种口服多靶酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制VEGFR 1-3，成纤维细胞生长因子受体（FGFR）1-4，PDGFRα，RET和KIT具有抗肿瘤和抗血管生成活性。临床前研究表明，lenvatinib通过抑制VEGF和FGF信号通路7具有有效的抗血管生成活性，并显示出在多种实体瘤模型（如甲状腺癌，肾细胞癌（RCC）和HCC）中的抗肿瘤活性。Lenvatinib在全球范围内用于治疗进行性，局部复发或转移性，放射性碘难治性分化型甲状腺癌，在日本用于治疗不可切除的甲状腺癌。此外，在美国和欧盟（EU）之前使用VEGF靶向治疗后，lenvatinib加依维莫司的联合治疗已被批准用于转移性RCC。最近，在国际多中心临床试验中，与索拉非尼作为不可切除的HCC的一线治疗药物相比，lenvatinib在总体生存率方面无劣变，在无进展生存期，进展时间和ORR方面均表现出色。根据该试验的结果，lenvatinib最近在美国，欧盟，中国，日本和其他国家被批准用于不可切除的HCC患者的一线治疗。

　　在这项研究中，对Hepa1-6肿瘤组织中TIL的scRNA-seq分析显示，lenvatinib降低了单核细胞和巨噬细胞的比例。此外，lenvatinib加上抗PD-1 Ab的组合增加了早期激活的CD8+T细胞和效应CD8+T细胞的比例。因此，我们假设lenvatinib以及lenvatinib加上抗PD-1 Ab的组合激活了Hepa1-6小鼠肿瘤模型中的CD8+T细胞，并且这种激活与单核细胞和巨噬细胞比例的降低有关。已知在抑制癌症免疫力中起作用的细胞。Lenvatinib是一种有效的VEGFRs抑制剂，可抑制抑制性免疫细胞群（如肿瘤相关的巨噬细胞）并激活肿瘤定向的T细胞反应，因为VEGF信号对于这类未成熟的髓样细胞增殖和浸润到肿瘤组织中很重要。然而，需要进一步的分析以调查lenvatinib的动作的各种免疫细胞群的精确模式，尤其是那些通过在我们的研究标记基因的表达水平来定义。

　　总之，我们发现乐伐替尼（lenvatinib）的抗肿瘤活性取决于CD8+T细胞的存在，与lenvatinib联合抗PD-1 Ab联合治疗相比，lenvatinib与抗PD-1 Ab的联合治疗显着降低了肿瘤体积并显示出优越的抗肿瘤活性T细胞发炎的小鼠同种Hepa1-6 HCC肿瘤模型。这些结果表明lenvatinib具有免疫调节活性，增强了其抗肿瘤活性，lenvatinib加上抗PD-1 Ab的治疗可能是基于免疫的癌症治疗的有希望的组合策略。lenvatinib加上抗PD-1 Ab的联合治疗的进一步临床研究正在进行中，作为肝癌患者的潜在治疗策略。微信扫描下方二维码了解更多：