卡博替尼(Cabozantinib)在晚期和进展期肝细胞癌患者中的作用

　　卡博替尼（Cabozantinib）抑制酪氨酸激酶，包括血管内皮生长因子受体1、2和3，MET和AXL，这与肝细胞癌的进展和对索拉非尼的耐药性的发展有关，索拉非尼是晚期疾病的标准初始治疗方法。这项随机，双盲，3期临床试验评估了卡博替尼与安慰剂相比在先前治疗的晚期肝细胞癌患者中的作用。

　　总共以2：1的比例将707名患者随机分配接受卡博替尼（60 mg每天一次）或匹配的安慰剂。符合条件的患者已接受过索拉非尼的先前治疗，在至少一项针对肝细胞癌的全身性治疗后疾病进展，并且可能已经接受了至多两种先前针对晚期肝细胞癌的全身性治疗方案。主要终点是总体生存率。次要终点是无进展生存期和客观缓解率。

　　在第二个计划的中期分析中，该试验显示卡博替尼的总体生存期显着长于安慰剂。卡博替尼的中位总生存期为10.2个月，安慰剂组为8.0个月（死亡风险比为0.76； 95％置信区间[CI]为0.63至0.92； P = 0.005）。卡博替尼的中位无进展生存期为5.2个月，安慰剂为1.9个月（疾病进展或死亡的危险比，0.44； 95％CI，0.36至0.52； P<0.001），客观缓解率为4％且低于分别为1％（P = 0.009）。卡博替尼组68％的患者发生3或4级不良事件，安慰剂组36％的患者发生。最常见的高级别事件是手掌-足底红斑感觉异常（卡波替尼17％，安慰剂0％），高血压（16％vs. 2％），

　　结论：在先前接受过治疗的晚期肝细胞癌患者中，卡博替尼（Cabozantinib）治疗的总生存期和无进展生存期均高于安慰剂。卡博替尼组的严重不良事件发生率约为安慰剂组的两倍。

　　卡博替尼（Cabozantinib）是酪氨酸激酶的抑制剂，包括VEGF受体1、2和3，MET和AXL，在小鼠肝细胞癌模型中可抑制肿瘤的生长。在第2阶段，随机停药试验中，显示出卡博替临床活性在晚期肝细胞癌，不管他们是否已收到用索拉非尼治疗前;中位总生存期为11.5个月，中位无进展生存期为5.2个月。

　　这项随机的3期临床试验表明，卡博替尼治疗可显着延长先前接受过治疗的晚期肝细胞癌患者的生存期。卡博替尼的中位总生存期为10.2个月，安慰剂为8.0个月，死亡的危险比为0.76。对应于这种生存优势，还观察到了更长的无进展生存期：卡博替尼的中位无进展生存期为5.2个月，而安慰剂为1.9个月，疾病进展或死亡的危险比为0.44。无进展生存期的亚组分析表明，卡博替尼在具有各种病因因素的患者亚组和具有其他基线特征的亚组中具有临床活性。总体生存率的亚组分析更具可变性，具有更大的置信区间。亚组中的危险比可能受到较小人群评估或预后因素或后续抗癌治疗失衡的统计变异性的影响。

　　值得注意的是，在总体存活率分析中，由乙肝病毒引起的疾病的死亡风险比为0.69，丙肝病毒患者的死亡风险比为1.11，亚洲种族患者的死亡风险比为0.86，而入组患者为1.01在亚洲。需要进一步分析以帮助理解这些差异。由HBV引起的疾病患者中为69，HCV患者为1.11，亚洲种族患者的死亡危险比为0.86，而亚洲患者为1.01。需要进一步分析以帮助理解这些差异。由HBV引起的疾病患者中为69，HCV患者为1.11，亚洲种族患者的死亡危险比为0.86，而亚洲患者为1.01。需要进一步分析以帮助理解这些差异。

　　卡博替尼的安全性结果与早期的2期肝细胞癌患者的研究结果一致，并且与卡博替尼的安全性已知。在肝细胞癌患者中，常见的不良事件与使用其他VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂观察到的不良事件相似。不良事件通过调整剂量和支持治疗进行管理。大多数患者的剂量减少，而卡博替尼或安慰剂引起的不良事件引起的停药率为16％。卡博替尼的平均每日平均剂量为35.8 mg，这与一项涉及晚期肾细胞癌患者的3期试验所接受的平均剂量（43 mg）相似。

　　该试验中包括的患者人群仅占肝细胞癌患者的一小部分。由于患有B级或更严重的Child–Pugh肝病的肝细胞癌患者的生存是由肝衰竭决定的，因此可能无法分辨出对癌症的治疗效果，因此有理由将这些患者排除在关键治疗之外临床试验。因此，与批准用于治疗肝细胞癌的所有其他药物一样，需要进一步的研究来证实卡波替尼在肝功能受损或机能状态较差的患者中的安全性和有效性。

　　总之，与安慰剂相比，使用卡博替尼（一种靶向MET，VEGF受体和AXL的酪氨酸激酶抑制剂）治疗的患者，其总生存期和无进展生存期均长于先前接受过治疗的晚期肝细胞癌患者。不良事件与卡博替尼的已知安全性相一致，卡博替尼组的严重不良事件发生率约为安慰剂组的两倍。微信扫描下方二维码了解更多：