帕博西尼Palbociclib成为SyS患者潜在的治疗选择

　　帕博西尼是一种耐受性良好的药物，与来曲唑联合用于治疗绝经后er阳性、her2阴性的晚期乳腺癌患者，作为转移性疾病的初始治疗。24名STS患者也接受了帕博西尼的检测。一项II期研究在分化良好和去分化的脂肪肉瘤患者中显示29例可评估患者中的1例有部分反应，中位无进展生存期为18周。尽管cyclinD1-CDK4/6-Rb轴被认为在SyS中发挥作用，但迄今为止，没有研究报道在SyS中抑制该轴的作用。　

　　在这里，我们使用患者肿瘤样本和4个SyS细胞系来评估CCND1的基因改变以及可能在这个轴解除作用中起作用的蛋白的表达模式。我们发现在一个SyS细胞系中有CCND1扩增，在一小部分患者样本中有一小部分细胞出现CCND1重排，尽管这些重排在一小部分肿瘤细胞中可能的融合伙伴和意义仍不清楚。　　

　　尽管cyclinD1经常被报道为SyS中几种可能被激活的通路的下游靶点，可能是由其融合基因诱导的，但与cyclinD1相关的易位的确切工作机制尚不清楚。　　

　　我们发现，β-catenin核表达与SyS患者总生存率之间存在显著关系，这与之前的研究一致。我们提供了β-连环蛋白不同表达位点的信息;然而，由于只有细胞核表达对cyclinD1有影响，我们将这种定位用于预后评估。此外，我们还表明，phospho-Rb的核表达与总生存率相关。这可能是一个新的潜在的预后指标，需要在更大的队列中进一步验证。　　

　　基于cyclinD1活性在SyS中被解除调控的推测，我们在4个SyS细胞系中使用了一种有效的cyclinD1抑制剂帕博西尼。有趣的是，之前的研究表明，帕博西尼在许多非滑膜软组织肉瘤细胞系中活性明显较低(IC50值为8.95-26.63μM)，这表明异常的cyclinD1-CDK4/6-Rb轴是软组织肉瘤SyS亚型的一个特异性特征。26一株SyS细胞系的IC50(CME-1)明显较高，这可能与SV40大T抗原的永生化有关。它与p53结合并影响p53的转录活性。SV40大T抗原也影响Rb活性，这导致绕过G1/S检查点，从而导致细胞周期的组成性激活　　

　　由于帕博西尼不会导致100%的G1阻滞，因此需要联合治疗来诱导其效果，从而可能在临床中转化为更高的活性。许多潜在的联合疗法可以被研究，包括各种化疗药物，小分子抑制剂，靶向抗体等。最近，一项研究报告称，在没有Wnt配体的情况下，以β-连环蛋白作为转录抑制因子，易位诱导部分Wnt表达特征，从而建立了对易位和Wnt通路的新认识。有了这些功能研究，对病理生理学的认识将有所提高，这将有希望产生基于合理基础的联合治疗。　

　　总之，本研究对SyS中cyclinD1-CDK4/6-Rb轴的活性进行了广泛的综述，而在SyS中，CCND1的基因调控罕见。由于这不是我们研究的主题，因此有必要进一步研究这一轴和β-catenin之间的潜在信号机制。在SyS患者中，核phospho-Rb和β-catenin表达与总生存率呈负相关，这具有潜在的预后作用，但需要在单独的数据集中验证。帕博西尼(Palbociclib)可诱导SyS细胞系中相应的phospho-Rb降低的细胞周期阻滞，使帕博西尼成为SyS患者潜在的治疗选择。是否联合治疗能增强这种效果值得进一步的临床前研究。详情请扫码咨询：